一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。该制备方法将盐酸尼卡地平与多羟基醇按特定比例研磨，制成固体分散体，溶于温度不高于35℃的注射用水，再使用pH调节剂将溶液的pH值调节至酸性。此制备方法大大提高了盐酸尼卡地平的溶解速度，减少了配制及储存过程中杂质的产生，避免了使用活性炭进行脱色，制备方法简便可行。法简便可行。法简便可行。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，其中涉及一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸尼卡地平是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，又名盐酸诺拉替坦，化学名称为2,6
‑
二甲基
‑4‑
(3
‑
硝基苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑
3,5
‑
吡啶二羧酸2
‑
[甲基(苄基)氨基]乙基甲基酯盐酸盐。盐酸尼卡地平可阻滞钙离子流入血管平滑肌细胞内，从而扩张血管，使血压下降。其对血管平滑肌的作用比对心肌的作用强30,000倍，其血管选择性明显高于其他钙拮抗剂，临床上广泛用于高血压和心绞痛的治疗，是降压的首选药物之一。
[0003]盐酸尼卡地平的制剂包括盐酸尼卡地平片、盐酸尼卡地平注射液和盐酸尼卡地平氯化钠注射液和盐酸尼卡地平葡萄糖注射液。盐酸尼卡地平注射液在临床上用于手术时异常高血压的急救处置与高血压性急症。该药由日本山之内制药株式会社在上世纪80年代首先研制成功。美国食品药品管理局于1992年1月批准该药上市。沈阳山之内制药(中国)有限公司生产该药，并在中国境内销售，商品名为“佩尔”。
[0004]由于盐酸尼卡地平在水中几乎不溶，有文献报道，盐酸尼卡地平100mg在室温下不能完全溶解于100ml水中，但能完全溶解于100ml热水中，溶液冷却后置冰箱中过夜，无结晶析出。且药液的pH值低于5.0时溶液才能澄清透明。因此，目前的制备方法多采用提高溶解用注射用水温度的方式使盐酸尼卡地平能够完全溶于水或辅料溶液中，再使用pH调节剂将溶液的pH值调节至酸性。但盐酸尼卡地平对高温敏感，配制温度升高不仅会使药液中的盐酸尼卡地平含量降低以及杂质含量增加，还会导致药液的颜色加深，进而需要利用活性炭对颜色加深的药液进行脱色以满足使用要求。但2017年12月份CDE发布的关于注射剂一致性评价征求意见稿中提出，注射剂生产中不建议使用活性炭。原因是活性炭对药液中的活性成分有一定的吸附作用，且对产品有一定的污染，这些会影响药品的安全性和有效性。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。
[0006]该制备方法将盐酸尼卡地平与多羟基醇按一定比例研磨，制成固体分散体，溶于温度不高于35℃的注射用水，再使用pH调节剂将溶液的pH值调节至酸性。此制备方法大大提高了盐酸尼卡地平的溶解速度，减少了配制及储存过程中杂质的产生，避免了使用活性炭进行脱色，制备方法简便可行。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术采用了如下技术方案：
[0008]本专利技术提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0009]步骤一：将盐酸尼卡地平与固体多羟基醇按特定比例研磨，制成固体分散体；所述盐酸尼卡地平与多羟基醇质量比为1:20～1:50；
[0010]步骤二：将步骤一中所得固体分散体加入处方量80％～90％注射用水，搅拌溶解，
得药液1，所述注射用水的温度为18～35℃；
[0011]步骤三：将步骤二中所得药液用酸溶液调节pH值至3.0～5.0，加入剩余处方量的注射用水得药液2；
[0012]步骤四：将步骤三中所得药液2过滤，灌装，充氮，封口，灭菌，得盐酸尼卡地平注射液成品；所述盐酸尼卡地平的浓度为0.1％～0.6％W/V，多羟基醇的浓度为2％～5％W/V。
[0013]本专利技术先将盐酸尼卡地平与多羟基醇通过研磨的手段制成固体分散体再溶解于注射用水，显著提高了盐酸尼卡地平的溶解速度，缩短了盐酸尼卡地平在注射用水中的溶解时间；可避免使用温度过高注射用水溶解导致的所得注射液颜色的加深及杂质的产生。
[0014]根据本专利技术实施方案，步骤一中所述多羟基醇包括山梨醇、甘露醇、木糖醇、肌醇中的一种或多种。
[0015]根据本专利技术实施方案，步骤一中所述研磨不限于研磨形式，可以手动研磨，也可以使用电动研磨机研磨。所述研磨不限定研磨时间，以研磨后样品的DSC和X射线粉末衍射图为判断终点。
[0016]根据本专利技术实施方案，步骤二中所述注射用水的温度为18～26℃，此温度范围可以使盐酸尼卡地平的溶解速度、所得注射液颜色以及注射液中杂质含量均达到满意效果的最佳温度条件。
[0017]根据本专利技术实施方案，步骤三中所述酸溶液调节pH值至3.1～3.5。
[0018]根据本专利技术实施方案，步骤三中所述酸溶液包括盐酸、醋酸、柠檬酸中的一种或多种。
[0019]根据本专利技术实施方案，步骤四中所述盐酸尼卡地平注射液中，盐酸尼卡地平的浓度为0.1％W/V；多羟基醇的浓度为5％W/V。
[0020]根据本专利技术实施方案，步骤四中所述过滤为使用单个或多个孔径为0.22μm的滤膜过滤。
[0021]根据本专利技术实施方案，步骤四中所述充氮为使灌装后注射液的顶空残氧量不高于2％，以减少储存过程中所产生的杂质。
[0022]根据本专利技术实施方案，步骤四中所述灭菌的温度为121℃，灭菌时长为12～15min，为了保证产品无菌性，优选灭菌15min。
[0023]本专利技术优选方案之一：
[0024]步骤一：将0.1％W/V盐酸尼卡地平与5％W/V山梨醇一起研磨，制成固体分散体；
[0025]步骤二：将步骤一中所得固体分散体加入处方量80％
‑
90％注射用水，所述注射用水的温度为18～26℃，搅拌溶解，得药液1；
[0026]步骤三：将步骤二中所得药液用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.1～3.5，补加注射用水至处方量，得药液2；
[0027]步骤四：将步骤三中所得药液2经过2道0.22μm PVDF滤膜过滤，灌装至12ml棕色中硼硅玻璃安瓿，充氮，熔封，121℃灭菌15min，得盐酸尼卡地平注射液成品。
[0028]本专利技术优选方案之二：
[0029]步骤一：将0.1％W/V盐酸尼卡地平与2％W/V山梨醇一起研磨，制成固体分散体；
[0030]步骤二：将步骤一中所得固体分散体加入处方量80％
‑
90％注射用水，所述注射用水的温度为18～26℃，搅拌溶解，得药液1；
[0031]步骤三：将3％W/V山梨醇加入步骤二的药液1中，搅拌溶解，得药液2；
[0032]步骤四：将步骤三中所得药液用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.1～3.5，补加注射用水至处方量，得药液3；
[0033]步骤五：将步骤四中所得药液3经过2道0.22μm PVDF滤膜过滤，灌装至12ml棕色中硼硅玻璃安瓿，充氮，熔封，121℃灭菌15min，得盐酸尼卡地平注射液成品。
[0034]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，所述制备方法通过将盐酸尼卡地平与固体多羟基醇按一定比例研磨制成固体分散体再溶解于不高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：将盐酸尼卡地平与固体多羟基醇按特定比例研磨，制成固体分散体；所述盐酸尼卡地平与多羟基醇质量比为1:20～1:50；步骤二：将步骤一中所得固体分散体加入处方量80%～90%注射用水，搅拌溶解，得药液1，所述注射用水的温度为18～35℃；步骤三：将步骤二中所得药液用酸溶液调节pH值至3.0～5.0，加入剩余处方量的注射用水得药液2；步骤四：将步骤三中所得药液2过滤，灌装，充氮，封口，灭菌，得盐酸尼卡地平注射液成品；所述盐酸尼卡地平的浓度为0.1%～0.6%W/V，多羟基醇的浓度为2%～5% W/V。2.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤一中所述多羟基醇包括山梨醇、甘露醇、木糖醇、肌醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤一中所述研磨不限于研磨形式，所述研磨不限定研磨时间，以研磨后样品的DSC和X射线粉末衍射图为判断终点。4.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤二中所述注射用水的温度为为18～26℃。5.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中所述酸溶液调节pH值至3.1～3.5。6.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中所述酸溶液包括盐酸、醋酸、柠檬酸中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在于，步骤四中所述盐酸尼卡地平注射液中，盐酸尼卡地平的浓度为0.1% W/V；多羟基醇的浓度为5% W/V。8.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平注射液的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹德燕，陶晶晶，杨晖，孙蕴哲，沙向阳，
申请(专利权)人：南京锐志生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：