甲氨蝶呤制剂制造技术

液体药物组合物包含甲氨蝶呤游离酸和缓冲剂，其中组合物的pH的范围为6.5至8.2。还描述了用于制备液体药物组合物的方法。液体药物组合物可用于治疗。组合物可用于治疗。

【技术实现步骤摘要】
甲氨蝶呤制剂
[0001]本申请是2015年10月28日提交的专利技术名称为“甲氨蝶呤制剂”的第201580059139.6号中国专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及用于口服施用的新型液体甲氨蝶呤组合物。
[0003]专利技术背景
[0004]甲氨蝶呤(methotrexate)或4
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氨基
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N
10
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甲基蝶酰谷氨酸是抗增殖剂和免疫抑制剂。甲氨喋呤用于治疗严重的顽固性银屑病(包括不能充分响应其它形式的治疗的银屑病关节炎)、类风湿性关节炎以及治疗广泛的肿瘤病况，如滋养细胞肿瘤、急性淋巴细胞性白血病、脑膜白血病的预防、非霍奇金淋巴瘤、成骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、绒毛膜癌和类似的滋养细胞疾病、膀胱癌以及各种其它病况。
[0005]甲氨蝶呤在英国以2.5mg和10mg的片剂的形式市售。一些患者群体，如儿科患者或老年患者可能经受吞咽固体片剂制剂困难。甲氨蝶呤在英国还作为2.5mg/ml、25mg/ml、50mg/ml或100mg/ml注射液进行销售。虽然儿科群体可以接受注射，但可能需要干扰技术和局部麻醉来减轻疼痛以鼓励合作。此外，儿童的肌肉质量是变化的，这使得如果没有选择适当的进针位置、针头尺寸和注射角度，在进行肌内注射时，可能会导致神经损伤或其它并发症。
[0006]目前，可用于儿童的制剂是有限的。由于难以准确地破碎片剂且难以试图将片剂或片剂块溶解于饮品中，处理成人药物使其适于向儿童施用会导致不准确的给药。因此，需要比目前可用的制剂更安全且更方便的治疗。
[0007]甲氨蝶呤游离酸的化学结构由式I表示。甲氨蝶呤游离酸含有具有二羧酸官能度的谷氨酸基团。羧酸基团的pKa值为2.15和3.84。
[0008][0009]甲氨蝶呤几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚，且据报道，其易溶于碱性溶液并微溶于盐酸。对于药物溶液，在产品的整个保存期限内治疗剂和赋形剂均存在于溶液中是必要的。当治疗剂的水溶性有限时，这一点尤其具有挑战性。
[0010]此外，甲氨蝶呤具有一定程度的化学不稳定性，尤其是在非常低和非常高的pH值下。
[0011]对于制剂科学家而言，主要挑战是获得对于最终组合物的化学稳定性最优的pH，同时也获得活性药物成分的可接受的溶解度。当评估口服剂型的口服生物利用度时，水溶性是考虑的关键因素之一。口服生物利用度低的最常见原因是溶解性差。
[0012]本专利技术的制剂的另一考虑是赋形剂的选择，其对于用于儿科制剂必须被认为是可接受的且安全的。
[0013]各种研究表明，甲氨蝶呤的溶解度是pH依赖性的。对基于甲氨蝶呤的制剂的报道追溯到20世纪80年代，当时Vaidyanathan等人研究了增加pH对甲氨蝶呤的50％(v/v)丙二醇：水制剂的溶解度的影响。pH5.29时的溶解度明显高于pH 4时的溶解度，并且将媒介物pH提高到6.34，进一步增加了药物的溶解度。已表明，通常用于防止pH偏移的缓冲剂催化甲氨蝶呤游离酸的水解和光解，其中降解速率随着缓冲体系离子强度的增加而增加。因此，当配制甲氨蝶呤游离酸的溶液时，需要仔细考虑pH和缓冲强度。
[0014]用于增加难溶性药物的溶解度的多种技术是已知的，这包括处理颗粒尺寸，成盐以及表面活性剂、水溶性聚合物和环糊精的使用。US6309663公开了包含表面活性剂组合的组合物；US6383471公开了包含表面活性剂和甘油三酯的组合物，以及US5925669公开了包含具有高水平的二十二碳六烯酸的甘油酯的油(glyceridic oil)的组合物。US5472954公开了环糊精
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甲氨蝶呤药物复合物；US4474752公开了包含热胶凝聚合物的延长释放组合物，以及US5770585公开了用于将甲氨蝶呤施用至肺部的水性全氟化合物分散液。
[0015]使用药物的盐形式是在药物开发以及重制已知药物中的常见做法。这是因为已知药物盐具有优等性质。已知的优点包括改善的稳定性、溶解性以及改善的处理性能。因此，在稳定制剂的开发中，通常优选盐。像许多其它药物一样，甲氨蝶呤以盐形式出售，并且可以获得多种盐形式。许多市售产品含有甲氨蝶呤的钠盐，选择甲氨蝶呤的钠盐是因为其与游离酸相比具有更高的溶解度。EP2614814A公开了含有甲氨蝶呤的药学上可接受的盐(尤其是二钠盐)的口服液体制剂。US2005101605也公开了液体甲氨蝶呤制剂。此外，所有实例均使用二钠盐。
[0016]pH和缓冲剂浓度也影响存在于最终制剂中的药学上可接受的赋形剂(如防腐剂)的稳定性和溶解度。因此，最终产品的最终pH不但是活性成分的稳定性和溶解度的关键，也必须对其进行谨慎选择，以免对稳定性和防腐剂的功效有不利影响。相对较少的防腐剂被批准用于儿科药物。对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸甲酯是合适的，尽管已显示这些防腐剂的功效随pH的增加而降低。据报道，对羟基苯甲酸酯具有4至8的有效pH范围，并且已表明组合时更有效。
[0017]为了成功销售儿科液体制剂，重要的是在液体制剂中掩盖药物的味道。据报道，甲氨蝶呤具有苦味，这进一步增加了将该治疗剂配制成美味的口服溶液的挑战。当将液体替代物配制成口服固体剂型时，获得可接受的味道、气味和质感常常是一个挑战。儿科药物中通常优选的调味剂是柑橘(citrus)调味剂或浆果调味剂。已知使用柠檬酸盐缓冲剂来改善口服剂型的口味。已表明，钠盐降低了用于小儿的液体形式的药物的苦味(Mennella JA,Beauchamp GK,“Optimizing oral drugications for children”,Clin Ther.2008；30:2120
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32)。
[0018]专利技术概述
[0019]令人惊奇地发现，包含甲氨蝶呤游离酸和缓冲剂的液体组合物，其中pH范围为6.5至8.2，克服了先前报道的甲氨蝶呤液体制剂的溶解度和稳定性的问题。这一发现部分基于本文所报道的研究，其表明pH为6.8的甲氨蝶呤游离酸组合物比pH为6.2的组合物化学上和物理上更稳定。
[0020]根据本专利技术的第一方面，提供了包含甲氨蝶呤游离酸和缓冲剂的液体药物组合物，其中组合物的pH为6.5至8.2。
[0021]根据本专利技术的第二方面，如上所述的液体制剂适合于口服施用。
[0022]根据本专利技术的第三方面，如上所述的液体制剂可用于治疗，其中通过口服途径施用。
[0023]根据本专利技术的第四方面，用于制备如上所述的液体药物组合物的方法包括将缓冲剂添加到甲氨蝶呤游离酸中以将pH调节至6.5至8.2。
[0024]根据本专利技术的第五方面，向需要治疗的患者施用氨甲蝶呤的方法包括向患者口服施用治疗有效量的如上所述的液体药物组合物。
[0025]优选实施方案的描述
[0026]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指当施用于个体时，不产生不利的、过敏性的或其它不良或不希望的反应的任何分子实体或组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的组合物”与“药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.液体药物组合物，其包含甲氨蝶呤游离酸和缓冲剂，其中所述组合物的pH的范围为6.5至8.2。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为6.6、6.7、6.8、6.9或7。3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述pH为6.8。4.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述pH为7。5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度的范围为0.01M至1M。6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度的范围为0.01M至0.1M。7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度为0.01M至0.06M。8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度为0.02M至0.05M。9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度为0.05M。10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中缓冲强度为0.02M。11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸钠缓冲剂。12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述液体组合物是溶液或悬浮液。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述液体是溶液。15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种防腐剂。16.如权利要求15所述的组合物，其中所述一种或多种防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和/或对羟基苯甲酸甲酯。17.如权利要求15或16所述的组合物，其中所述对羟基苯甲酸甲酯是对羟基苯甲酸甲酯的钠盐。18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种调味化合物和/或甜味剂。19.如权利要求18所述的组合物，其中所述一种或多种调味化合物和/或甜味剂包括橙味调味剂或浆果调味剂和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：希拉金德有限公司，
类型：发明
国别省市：