一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。本发明专利技术通过抑制发育期氯胺酮多次暴露小鼠腹侧海马CA1(vCA1)锥体神经元的兴奋性，从而发挥缓解焦虑的作用，且CLP257能够缓解焦虑行为是采用行为学实验、细胞学和分子生物学实验相结合的方法得到充分证明的。生物学实验相结合的方法得到充分证明的。生物学实验相结合的方法得到充分证明的。

【技术实现步骤摘要】
一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。

技术介绍

[0002]全身麻醉具有镇痛、镇静、缓解焦虑等优点，全球有越来越多的婴幼儿在接受全身麻醉的情况下进行手术。近年随着研究的深入，人们发现由于发育大脑的特殊性(神经元分裂分化、突触发生和神经元成熟率较低等)，发育期麻醉暴露可能会导致神经功能受损。氯胺酮(Ketamine,KTM)作为临床上常用的麻醉药，由于成本低、起效快，作用时间长和对呼吸和循环系统影响较小等特性，在儿科患者的麻醉、镇痛和镇静中应用广泛。随着氯胺酮在临床上广泛应用，多项研究发现发育期氯胺酮暴露可能会导致焦虑。
[0003]焦虑症是临床常见的精神心理性疾病，在精神障碍类疾病中患病率居首位，主要表现为广泛和持续性的焦虑状态，反复发作的惊恐以及自主神经功能紊乱和运动性不安等，适度的焦虑使人能够对可能出现的危险做出快速反应，但持续性的、与实际危险不成比例的焦虑可能会造成正常功能的紊乱，并导致重大的社会和个人负担。目前治疗焦虑症的药物较少，作用靶点主要集中于儿茶酚胺系统、五羟色胺(serotonin,5
‑
HT)系统以及去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)系统等，而且针对上述靶点的药物的治疗效果并不理想，且长期服用后会产生一系列不良反应。为了改进焦虑症的治疗策略，需要彻底了解焦虑情绪的潜在机制。
[0004]海马位于大脑丘脑与内侧颞叶之间，属于中脑边缘系统的一部分，海马根据细胞形态和纤维联系可以分为CA1、CA2、CA3和齿状回。按照海马背腹轴可将海马分为背侧海马(DH)和腹侧海马(VH)，之前的解剖学研究表明，背侧海马和腹侧海马的输入和输出神经投射差异较大，背侧海马广泛投射到联合皮质区，而腹侧海马投射到与自主神经、神经内分泌和情绪调节有关的脑区，如前额皮质、杏仁核和下丘脑等，多项研究证明腹侧海马CA1(vCA1)锥体神经元和焦虑成正相关。
[0005]Na
+
‑
K
+
‑
2Cl
‑
协同转运蛋白1(Na
+
–
K
+
–
2Cl
‑
cotransporter isoform1，NKCC1)则广泛分布于多种组织中，包括胃、心脏、骨骼肌、肺、脑以及肾脏，介导Na
+
、K
+
和Cl
‑
向细胞内的转运。K
+
‑
Cl
‑
协同转运蛋白2(K
+
–
Cl
‑
cotransporter isoform 2，KCC2)在大多数成熟的哺乳动物中枢神经元中大量表达，介导K
+
和Cl
‑
向细胞外的转运。多项研究发现NKCC1和KCC2共同调节中枢神经系统GABA的功能。GABA
A
受体(GABA
A
Rs)广泛分布于神经受体，是中枢神经系统主要的抑制性受体。GABA
A
受体是配体门控的Cl
‑
通道，GABA激动该受体引起Cl
‑
通道开放。NKCC1激活可致胞内Cl
‑
浓度升高，而KCC2激活可致胞内Cl
‑
浓度降低。正常成熟中枢神经元NKCC1/KCC2比值较少，神经元胞内Cl
‑
浓度较低，GABA
A
受体调节的Cl
‑
通道开放引起Cl
‑
内流(神经元超极化)，GABA作为为抑制性神经递质。当NKCC1/KCC2比值较大时，胞内Cl
‑
浓度较高，GABA
A
受体调节的Cl
‑
通道开放时Cl
‑
外流(神经元去极化)，GABA转变兴奋性神经递质，有研究发现NKCC1/KCC2增加时可导致海马锥体神经元兴奋性增加。
[0006]发育期氯胺酮多次暴露可引起腹侧海马NKCC1/KCC2增加，NKCC1/KCC2通过增加
vCA1锥体神经元的兴奋性而导致焦虑。

技术实现思路

[0007]针对上述现有技术存在的问题，本专利技术提供一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用的一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。
[0009]作为改进，所述防治焦虑的药物是防治发育期氯胺酮多次暴露所导致的焦虑的药物。
[0010]作为改进，所述药物是以CLP257为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。
[0011]作为改进，所述药剂是注射制剂。
[0012]作为改进，所述注射制剂含有CLP257溶液。
[0013]作为改进，所述CLP257溶液的浓度为500μM。
[0014]作为改进，采用的辅料为生理盐水与二甲基亚砜按体积比10:1混合。
[0015]本专利技术的原理：发育期氯胺酮多次暴露可引起腹侧海马NKCC1/KCC2增加，NKCC1/KCC2通过增加vCA1锥体神经元的兴奋性而导致焦虑。KCC2激动剂CLP257通过抑制vCA1锥体神经元而缓解发育期氯胺酮多次暴露所致的焦虑。
[0016]与现有技术相比，本专利技术通过抑制发育期氯胺酮多次暴露小鼠腹侧海马CA1(vCA1)锥体神经元的兴奋性，从而发挥缓解焦虑的作用，且CLP257能够缓解焦虑行为是采用行为学实验、细胞学和分子生物学实验相结合的方法得到充分证明的。
附图说明
[0017]图1显示vCA1脑区给予KCC2激动剂CLP257对发育期氯胺酮多次暴露小鼠焦虑样行为的影响；
[0018]图2为Westernblot检测发育期氯胺酮多次暴露小鼠腹侧海马NKCC1/KCC2变化；
[0019]图3为发育期氯胺酮多次暴露小鼠vCA1锥体神经元兴奋性变化；
[0020]图4显示化学遗传抑制vCA1锥体神经元对发育期氯胺酮多次暴露小鼠焦虑样行为的影响；
[0021]图5为KCC2激动剂CLP257对发育期氯胺酮多次暴露小鼠vCA1锥体神经元兴奋性的影响。
具体实施方式
[0022]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本专利技术进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限制本专利技术的范围。
[0023]实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
[0024]研究动物：成年昆明小鼠，由徐州医科大学实验动物中心提供。按照雌雄比例2:1～3:1合笼交配使母鼠受孕，合笼后第2～6天上午检查有无阴道栓子；母鼠受孕后阴道口可
见乳白色阴道栓，此时记为孕0.5(embryonic 0.5,E0.5)；孕鼠自然分娩即新生小鼠出生当日记为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用，其特征在于，所述防治焦虑的药物是防治发育期氯胺酮多次暴露所导致的焦虑的药物。3.根据权利要求1所述的一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用，其特征在于，所述药物是以CLP257为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药剂。4.根据权利要求3所述的一种CLP257在制备防治焦虑的药物中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁海雷，房谈谈，杨俊霞，任昆鹏，银梦冰，林治华，李贺，江维，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：