【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及小分子酪氨酸激酶抑制剂用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的用途。
技术介绍
1、恶性肿瘤、特别是dlbcl持续困扰着患者。dlbcl是美国最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(nhl)类型。活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)占总dlbcl诊断的大约30％。虽然大多数dlbcl患者对初始治疗有反应，但大约三分之一的患者患有难治性疾病或在标准疗法后经历复发。b细胞受体(bcr)信号传导是各种b细胞恶性肿瘤(包括dlbcl)中重要的生长和生存途径。仍然需要替代的、有效的癌症治疗方法。人布鲁顿酪氨酸激酶(“btk”)是一种约76kda的蛋白质，属于非受体酪氨酸激酶的tec家族。tec激酶构成哺乳动物细胞中第二大细胞质酪氨酸激酶家族，除btk外，该家族还包括四个其他成员：同名激酶tec、itk、txk/rlk和bmx。tec激酶在整个脊椎动物中进化保守。它们与较大的src和syk激酶家族相关，但在结构上不同。tec家族蛋白在造血组织中大量表达，并且在哺乳动物血液和内皮细胞的生长和分化中起重要作用。基于来自本领域描述的ihc研究的btk表达，btk抑制具有调节与b细胞、巨噬细胞、肥大细胞、破骨细胞和血小板微粒相关的生物学的潜力。corneth,o.b.等人,curr.top.microbiol.immunol.btk signaling in b celldifferentiation and autoimmunity.2015年9月5日。
技术实现思路
1、本文公
2、
3、一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、dna重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。
4、还公开了治疗受试者的活化b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤(abc-dlbcl)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自ccl3、ccl4、actg2、lor、gapt、ccnd2、sell、genl、hdac9、cd10、bcl6、mum1、myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b、hnf1b或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(iii)的化合物：
5、
6、一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、dna重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。
7、还公开了治疗受试者的非生发中心b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤(非gcb-dlbcl)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自ccl3、ccl4、actg2、lor、gapt、ccnd2、sell、genl、hdac9、cd10、bcl6、mum1、myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b、hnf1b或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(iii)的化合物：
8、
9、一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、dna重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。
10、还公开了治疗受试者的生发中心b细胞弥漫性大b细胞淋巴瘤(gcb-dlbcl)的方法，该方法包括(a)测定来自患者的样品中选自ccl3、ccl4、actg2、lor、gapt、ccnd2、sell、genl、hdac9、cd10、bcl6、mum1、myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b、hnf1b或它们的任何组合的一个或多个生物标志物基因的表达水平或修饰；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(iii)的化合物：
11、
12、一个或多个生物标志物基因的表达相对于对照或参考水平增加，或者一个或多个生物标志物基因中存在修饰。在一些方面，对照或参考水平是正常患者中生物标志物基因的表达水平。在一些实施方案中，修饰是碱基取代、插入、缺失、dna重排、易位、拷贝数改变或它们的组合。
13、在一些方面，式(iii)的化合物的治疗有效量为约140mg至约560mg。在一些方面，式(iii)的化合物的治疗有效量为约140mg。在一些方面，式(iii)的化合物的治疗有效量为约280mg。在一些方面，式(iii)的化合物的治疗有效量为约560mg。在一些方面，治疗有效量的式(iii)的化合物一天施用一次。在一些方面，治疗有效量的式(iii)的化合物一天施用两次。在一些方面，治疗有效量的式(iii)的化合物一天施用三次。在一些方面，口服施用式(iii)的化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的DLBCL的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中CCL3、CCL4、ACTG2、LOR、GAPT、CCND2、SELL、GENl、HDAC9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述DLBCL是ABC-DLBCL。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照或参考水平是正常患者中
4.一种治疗受试者的GCB-DLBCL的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中CD10、BCL6和MUM1的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(III)的化合物：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考水平是正常患者中
6.一种治疗受试者的DLBCL的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SE
7.一种用于选择患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者以用式(III)的化合物治疗的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择所述受试者，并且向所述受试者施用治疗有效量的所述式(III)的化合物。
8.一种监测接受式(III)的化合物以治疗DLBCL的受试者是否已经产生或可能产生对疗法的抗性的方法，所述方法包括：测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自MYD88、CD79B、PIM1、CDKN2A、HLA-B、OSBPL10、ETV6、SPIB、TOX、BTG1、BTG2、HLA-A、SETD1B、HLA-C、MPEG1、FOXC1、TBL1XR1、KLHL14、GRHPR、CD58、PRDM1、VMP1、PIM2、WEE1、BCL11A、CHST2、ARID5B、HASPIN、IL16、PPP1R9B或HNF1B，其中如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则所述受试者可能产生对所述疗法的抗性。
9.一种优化接受式(III)的化合物以治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的受试者的疗法的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自CARD11、CD79A、CD79B、BCL10、KLHL6、BTK、SYK、NFKBIA、TNFAIP3、CDKN2A、CDKN2B、SMARCA4、TNFRSF14、HIST1H1D、ARID1A、EPHA3、ASTML、MYD88、MLL2、FOXO1、PCLO、TP53、ICK、MAP3K13、HIST1H1E、SOCS1、MTOR、TBL1XR1、BTG1、NOTCH2、SPEN、PLCG、NFKBIZ、NFKBID、ATM、BCL2、CXCR4、EZH2、KMT2D、NOTCH1、PLCG2、ZC3H12D、ZC3H12A、RC3H1、CYLD、N4BP1、RELB和RBCK1；以及(b)基于所述一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰来修改所述治疗。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg至约560mg。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约140mg。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物的所述治疗有效量为约280mg。
13.根据权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗受试者的dlbcl的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中ccl3、ccl4、actg2、lor、gapt、ccnd2、sell、genl、hdac9或它们的任何组合的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(iii)的化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述dlbcl是abc-dlbcl。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照或参考水平是正常患者中
4.一种治疗受试者的gcb-dlbcl的方法，所述方法包括(a)测定来自患者的样品中cd10、bcl6和mum1的表达水平；以及(b)如果发生以下情况，则施用治疗有效量的式(iii)的化合物：
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考水平是正常患者中
6.一种治疗受试者的dlbcl的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b或hnf1b；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则向所述受试者施用治疗有效量的所述式(iii)的化合物。
7.一种用于选择患有弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的受试者以用式(iii)的化合物治疗的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b或hnf1b；以及(b)如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则选择所述受试者，并且向所述受试者施用治疗有效量的所述式(iii)的化合物。
8.一种监测接受式(iii)的化合物以治疗dlbcl的受试者是否已经产生或可能产生对疗法的抗性的方法，所述方法包括：测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自myd88、cd79b、pim1、cdkn2a、hla-b、osbpl10、etv6、spib、tox、btg1、btg2、hla-a、setd1b、hla-c、mpeg1、foxc1、tbl1xr1、klhl14、grhpr、cd58、prdm1、vmp1、pim2、wee1、bcl11a、chst2、arid5b、haspin、il16、ppp1r9b或hnf1b，其中如果所述一个或多个生物标志物基因中存在修饰，则所述受试者可能产生对所述疗法的抗性。
9.一种优化接受式(iii)的化合物以治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)的受试者的疗法的方法，所述方法包括：(a)测定受试者中一个或多个生物标志物基因中存在或不存在修饰，所述生物标志物基因选自card11、cd79a、cd79b、bcl10、klhl6、btk、syk、nfkbia、tnfaip3、cdkn2a、cdkn2b、smarca4、tnfrsf14、hist1h1d、arid1a、epha3、astml、myd88、mll2、foxo1、pclo、tp53、ick、map3k13、hist1h1e、socs1、mtor、tbl1xr1、btg1、notch2、spen、plcg、nfkbiz、nfkbid、atm、bcl2、cxcr4、ezh2、kmt2d、notch1、plcg2、zc3h12d、zc3h12a、rc3h1、cyld、n4bp1、relb和rbck1；以及(b)基于所述一个或多个生...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·布索拉里，U·费里帕尔，A·斯蒂尔，M·S·蒂奇纳，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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