可作为T细胞活化剂的经取代双环化合物制造技术

本发明专利技术公开式(I)化合物：或其盐，其中：X为CR6或N；Y为CR3或N；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及m在本文中定义。本发明专利技术亦公开使用此类化合物抑制二酰基甘油激酶α(diacylglycerol kinase alpha；DGKα)及二酰基甘油激酶ξ(diacylglycerol kinase zeta；DGKζ)中之一或两者的活性的方法，及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗病毒感染及增殖性病症，诸如癌症。诸如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可作为T细胞活化剂的经取代双环化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请主张2019年12月23日申请的印度临时申请No.201911053552的权益，其全文并入本文中。


[0003]本专利技术大体上涉及活化T细胞、促进T细胞增殖和/或呈现抗肿瘤活性的经取代双环化合物。本文提供经取代双环化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步关于包含至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，其可用于治疗诸如癌症的增殖性病症，及病毒感染。

技术介绍

[0004]人类癌症具有许多基因改变及表观遗传改变，其产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等人,(2006)Science 314:268
‑
74)。由T及B淋巴球构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜能，对不同肿瘤抗原作出反应的能力广泛且特异性敏锐。另外，免疫系统展现相当大的可塑性及记忆分量。成功驾驭适应性免疫系统的所有这些特性将使得免疫疗法在所有癌症治疗模式当中成为独一无二的。然而，尽管在临床前模型及患者中观测到针对癌症的内源免疫反应，但此反应的效率低，且已建立的癌症被免疫系统视为“自体”且被容忍。肿瘤可以利用若干不同机制主动地破坏抗肿瘤免疫，促进此容忍状态。这些机制包括功能异常T细胞信号传导(Mizoguchi等人,(1992)Science 258:1795
‑
98)、抑制性调控细胞(Facciabene等人,(2012)Cancer Res.72:2162
‑
71)，及拉拢内源“免疫检查点”，其用于下调适应性免疫反应强度且保护正常组织以防肿瘤躲避免疫摧毁而带来的间接伤害(Topalian等人,(2012)Curr.Opin.Immunol.24:1
‑
6；Mellman等人(2011)Nature 480:480
‑
489)。
[0005]二酰基甘油激酶(Diacylglycerol kinase；DGK)为脂质激酶，其介导二酰基甘油转化为磷脂酸，由此终止经由TCR信号传导路径传播的T细胞功能。因此，DGK充当细胞内检查点且预计抑制DGK可增强T细胞信号传导途径及T细胞活化。支持证据包括DGKα或DGKζ的基因剔除小鼠模型，其显示高应答性T细胞表型且改良抗肿瘤免疫活性(Riese M.J.等人,Journal of Biological Chemistry,(2011)7:5254
‑
5265；Zha Y等人,Nature Immunology,(2006)12:1343；Olenchock B.A.等人,(2006)11:1174
‑
81)。此外，观测到自人类肾细胞癌患者分离的肿瘤浸润性淋巴球过度表达DGKα，此造成T细胞功能抑制(Prinz,P.U.等人,J Immunology(2012)12:5990
‑
6000)。因此，DGKα及DGKζ视为癌症免疫疗法的目标(Riese M.J.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:108；Chen,S.S.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:130；Avila
‑
Flores,A.等人,Immunology and Cell Biology(2017)95:549
‑
563；Noessner,E.,Front Cell Dev Biol.(2017)5:16；Krishna,S.,等人,Front Immunology(2013)4:178；Jing,W.等人,Cancer Research(2017)77:5676
‑
5686)。
[0006]仍需要能够用作DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物。另外，仍需要能够
用作DGKα与DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物，所述化合物对DGKα及DGKζ的选择性超过其他二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶。
[0007]因此，在恢复T细胞活化、降低抗原临限值、增强抗肿瘤功能和/或克服一种或多种内源免疫检查点(诸如PD
‑
1、LAG
‑
3及TGFβ)的抑制效果方面安全且有效的药剂对于治疗患有增殖性病症(诸如癌症)以及病毒感染的患者而言将具有重要的相加作用。

技术实现思路

[0008]申请人已发现具有DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂活性的化合物。另外，申请人已发现具有DGKα及DGKζ中之一或两者的抑制剂活性且选择性超过其他二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶的化合物。提供这些作为药品有用的化合物，其具有对于其成药性重要的所需稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值。
[0009]本专利技术提供经取代双环式(I)化合物，其适用作DGKα、DGKζ或DGKα及DGKζ两者的抑制剂，包含其盐及前药。
[0010]本专利技术亦提供药物组合物，其包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
[0011]本专利技术亦提供一种治疗与DGKα、DGKζ或DGKα及DGKζ两者的活性有关的疾病或病症的方法，该方法包含向哺乳动物患者施用式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0012]本专利技术亦提供用于制备式(I)化合物和/或其盐的方法及中间体。
[0013]本专利技术亦提供一种供疗法中使用的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0014]本专利技术亦提供一种式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗增殖性病症(诸如癌症)及病毒感染的药剂。
[0015]式(I)化合物及包含式(I)化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染及各种增殖性病症，诸如癌症。包含这些化合物的药物组合物在多个治疗领域中可用于治疗、预防或减缓疾病或病症(诸如病毒感染及癌症)进展。
[0016]本专利技术的这些及其他特征将随继续公开而以扩展形式阐述。
具体实施方式
[0017]本专利技术的第一方面提供至少一种式(I)的化合物：
[0018][0019]或其盐，其中：
[0020]X为CR6或N；
[0021]Y为CR3或N；
[0022]L为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR
4c
‑
或
‑
NR
4d
C(O)
‑
；
[0023]R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、经零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、经零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、经零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其盐，其中：X为CR6或N；Y为CR3或N；L为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR
4c
‑
或
‑
NR
4d
C(O)
‑
；R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、经零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、经零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、经零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
或
‑
P(O)R
e
R
e
；各R
1a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3或
‑
NR
a
R
a
；各R
a
独立地为H或C1‑3烷基；各R
e
独立地为经零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基或C1‑3烷基；R2为H、经零至4个R
2a
取代的C1‑3烷基、经零至4个R
2a
取代的C2‑3烯基或经零至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基；各R
2a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3为H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、C3‑4氟环烷基、
‑
NO2或经零至2个R
3a
取代的吡啶基；各R
3a
为卤基、
‑
CN、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；R4为R
4a
、
‑
CH2R
4a
或
‑
CH2CH2R
4a
；R
4a
为C3‑6环烷基、C5‑
14
杂环基、C6‑
10
芳基或C5‑
14
杂芳基，各自经零至4个R
4b
取代；各R
4b
独立地为F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4羟烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑4羟烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑3NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑4烷基)、
‑
C(O)N(C1‑4烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑6环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、C3‑6环烷基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基或
‑
CR
c
R
c
(苯基)；各R
c
独立地为H或C1‑2烷基；R
4c
为H、C1‑6烷基或R
4a
；R
4d
为H或C1‑6烷基；各R5独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、经零至4个R
g
取代的C1‑6烷基、经零至4个R
g
取代的C1‑3烷氧基、经零至4个R
g
取代的C2‑4烯基、经零至4个R
g
取代的C2‑4炔基、
‑
(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基)、经零至4个R
g
取代的苯基、经零至3个R
g
取代的噁二唑基、经零至4个R
g
取代的
吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)，或与同一碳原子连接的两个R5形成＝O；各R
g
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)、C3‑5环烷基或
‑
NR
c
R
c
；各R6为H、F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3或
‑
OCH3；R7为H或
‑
CH3；m为零、1、2或3；及n为零、1或2。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：R1为H、F、Cl、Br、
‑
CN、经零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、经零至3个R
1a
取代的环丙基、经零至3个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
CH3或
‑
P(O)(CH3)2；各R
1a
独立地为F、Cl或
‑
CN；各R
a
独立地为H或C1‑3烷基；R2为H、经零至2个R
2a
取代的C1‑2烷基或经零至2个R
2a
取代的C2‑3烯基；各R
2a
独立地为F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、环丙基、C3‑4烯基或C3‑4炔基；R3为H、F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基、C3‑4环烷基、
‑
NO2或经零至1个R
3a
取代的吡啶基；R
4a
为C3‑6环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、酞嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基或二氢苯并[b][1,4]二氧杂卓基，各自经零至3个R
4b
取代；各R
4b
独立地为F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑2氟烷基、C1‑3羟烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑3羟烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑2氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑2NR
c
R
c
、
‑
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NH(C1‑3烷基)、
‑
C(O)N(C1‑3烷基)2、
‑
NR
c
R
c
、
‑
S(O)2(C1‑2烷基)、C3‑6环烷基或
‑
CR
c
R
c
(苯基)；R
4c
为H、C1‑4烷基或R
4a
；R
4d
为H或C1‑4烷基；各R5独立地为F、
‑
CN、
‑
OH、经零至4个R
g
取代的C1‑5烷基、经零至3个R
g
取代的C1‑3烷氧基、经零至4个R
g
取代的C2‑3烯基、经零至4个R
g
取代的C2‑3炔基、
‑
(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基)、经零至3个R
g
取代的苯基、经零至3个R
g
取代的噁二唑基、经零至3个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
O(CH2)1‑2(经零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)；及各R6为H、F或
‑
CH3。3.根据权利要求1至2中任一项的化合物或其盐，其中：
X为CH且Y为CR3；X为N且Y为CR3；或X为N且Y为N；L为
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(CH3)
‑
或
‑
N(CH3)C(O)
‑
；R1为F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OCH3或
‑
C(O)NH2；R2为
‑
CH3；R3为H、F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
NO2、甲基吡啶基或甲氧基吡啶基；R4为R
4a
或
‑
CH2R
4a
；R
4a
为环己基、苯基、吲唑基、酞嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,7
‑
萘啶基或二氢苯并[b][1,4]二氧杂卓基，各自经零至3个R
4b
取代；各R
4b
独立地为F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH2CH2CH3、
‑
C(CH3)3、
‑
CH2CH2CH2CH2CH3、
‑
C(CH3)2CH2CH3、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OC(CH3)3、
‑
OCF3、
‑
C(O)N(CH3)2、
‑
S(O)2CH3、
‑
CH2(苯基)、
‑
C(CH3)2(苯基)、环丙基、环戊基或环己基；各R5独立地为氢、F、
‑
OH、C1‑2烷基、C1‑3烷氧基、
‑
CH2CF3、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2CH2N(CH3)2、
‑
OCH2(环丙基)或
‑
OCH2CH2(吗啉基)；及各R6为H。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中：X为N；并且Y为CR3。5.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中：X为CR6；并且Y为CR3。6.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中：X为N；并且Y为N。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中L为
‑
O
‑
。8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中L为
‑
NR
4c
‑
。9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其中L为
‑
NR
4d
C(O)
‑
。10.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其盐，其具有选自以下的结构：及11.根据权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物为：
6
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑5‑
甲基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(1)；6
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(4
‑
异丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(2)；6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(3)；6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基
‑4‑
(4
‑
(间甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(4)；4
‑
(4
‑
((1H
‑
吲唑
‑4‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氟
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(5)；3
‑
((1
‑
(6
‑
氟
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
基)氧基)苯甲腈(6)；4
‑
(4
‑
(3
‑
氯苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氟
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(7)；6
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(8)；6
‑
氟
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑3‑
硝基喹啉
‑
2(1H)
‑
酮(9)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
甲氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(10)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(11)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3,4
‑
二氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(12)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(13)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(14)；4
‑
(4
‑
(4
‑
(叔丁基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(15)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(16)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(17)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氯苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(18)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(19)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(20)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(对甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(21)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(间甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(22)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑5‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(23)；
6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(24)；4
‑
((1
‑
(6
‑
氯
‑3‑
氰基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑4‑
基)哌啶
‑4‑
基)氧基)
‑
N,N
‑
二甲基苯甲酰胺(25)；4
‑
(4
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(26)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氯苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(27)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑5‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(28)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(29)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(30)；4
‑
(4
‑
(4
‑
(叔丁氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(31)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氰基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(32)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(33)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氰基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(34)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(35)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(36)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
异丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(37)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(38)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑3‑
甲氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(39)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(40)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(41)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(42)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氰基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈
(43)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(44)；6
‑
氯
‑4‑
(4
‑
(3
‑
氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(45)；6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
苯氧基哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(46)；6
‑
溴
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(47)；6
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(48)；1
‑
甲基
‑
2,6
‑
二氧代
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑3‑
甲腈(49)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑
2,7
‑
二甲腈(50)；5
‑
甲基
‑7‑
硝基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(51)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(52)；4
‑
(4
‑
(4
‑
(叔丁基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑6‑
甲腈(53)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
(叔戊基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(54)；8
‑
(4
‑
(4
‑
苯甲基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(55)；8
‑
(4
‑
(4
‑
丁基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(56)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(57)；8
‑
(4
‑
(4
‑
环戊基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(58)；8
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(59)；8
‑
(4
‑
(4
‑
异丙基
‑3‑
甲基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(60)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
((5,6,7,8
‑
四氢萘
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(61)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(4
‑
戊基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(62)；8
‑
(4
‑
(4
‑
环己基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(63)；8
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
环己基丙
‑2‑
基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(64)；8
‑
(4
‑
(4
‑
(叔丁氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲
腈(65)；8
‑
(4
‑
((5
‑
异丙氧基吡啶
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(66)；8
‑
(4
‑
((5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(67)；8
‑
(4
‑
((6
‑
(叔丁基)哒嗪
‑3‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(68)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(喹喔啉
‑2‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(69)；8
‑
(4
‑
((2,6
‑
二甲基嘧啶
‑4‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(70)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(喹唑啉
‑4‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(71)；5
‑
甲基
‑8‑
(4
‑
((2
‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(72)；8
‑
(4
‑
((7
‑
氯
‑4‑
甲氧基喹啉
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(73)；8
‑
(4
‑
((1,7
‑
萘啶
‑8‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(74)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
(酞嗪
‑1‑
基氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(75)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
((2
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑4‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(76)；5
‑
甲基
‑6‑
氧代
‑8‑
(4
‑
((5
‑
(三氟甲基)吡啶
‑2‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(77)；8
‑
(4
‑
((2
‑
异丙基
‑6‑
甲基嘧啶
‑4‑
基)氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(78)；(+/
‑
)6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑4‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
酮(79)；6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑4‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
酮(80)；6
‑
氰基
‑1‑
甲基
‑4‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑
1,5
‑
萘啶
‑
2(1H)
‑
酮(81)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(叔戊基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(82
‑
84)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
(叔丁氧基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(85
‑
87)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
(叔丁基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(88
‑
90)；
8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(3
‑
环丙基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(91
‑
93)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
异丙基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(94
‑
96)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(97
‑
99)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
环戊基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(100
‑
102)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(3,4
‑
二氟苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(103
‑
105)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
环己基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(106)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(间甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(107
‑
109)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
乙基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(110)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
环丙基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(111)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(112)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(2,4
‑
二氟苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(113
‑
115)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
氟
‑2‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(116
‑
118)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(对甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(119
‑
121)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(3
‑
异丙基苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(122)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(3
‑
(叔丁基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(123)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(124)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(125
‑
127)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
氟苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(128
‑
130)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(2,4,6
‑
三氟苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(131)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
((3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并[b][1,4]二氧杂环庚
‑6‑
基)氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑
1
‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(132)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(间甲苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑
2,7
‑
二甲腈(136)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(3
‑
异丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(137
‑
139)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(3
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(140
‑
142)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(4
‑
异丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(143
‑
145)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(146
‑
148)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(4
‑
(叔戊基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(149
‑
151)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
(叔丁基)苯氧基)
‑3‑
乙基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(152
‑
154)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(3
‑
环丙基苯氧基)
‑3‑
乙基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(155
‑
157)；8
‑
((3R,4R)
‑4‑
(4
‑
(叔丁氧基)苯氧基)
‑3‑
乙基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(158
‑
160)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(4
‑
异丙氧基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(161)；8
‑
((3R,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(162
‑
163)；8
‑
((3R,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
(3
‑
异丙基苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(164)；8
‑
((3R,4S)
‑4‑
(3
‑
(叔丁基)苯氧基)
‑3‑
乙基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(165
‑
167)；5
‑
甲基
‑8‑
((3R,4S)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(叔戊基)苯氧基)哌啶
‑1‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶
‑2‑
甲腈(169
‑
171)；8
‑
((3R,4S)
‑4‑
(4
‑
(叔丁氧基)苯氧基)
‑3‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
1,5
‑
萘啶

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：