【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成和原料药的制备，是一种非奈利酮原料药的制备方法。
技术介绍
1、非奈利酮是首个在慢性肾病合并ii型糖尿病患者中确证具有肾脏和心血管获益的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。2021年7月9日，拜耳宣布美国食品药品监督管理局(fda)批准首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮(ke-rendia)在美国上市。非奈利酮(10mg或20mg)可以用于降低慢性肾病合并ii型糖尿病成人患者的egfr持续下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及因心力衰竭住院的风险。2021年12月，欧洲药品管理局(ema)人用医药产品委员会(chmp)推荐非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的上市申请。非奈利酮一旦获得批准，将成为第一种用于改善慢性肾病伴ii型糖尿病成年患者肾脏预后的非留体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。
2、非奈利酮化学结构如下所示：
3、
4、目前，专利文献us2018244668a1公开了非奈利酮(finerenone)的制备方法，使用3-氧代2-氰基丁酸乙酯为原料，其
【技术保护点】
1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的溶剂为甲苯、正丁醇、仲丁醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或二种以上任意组合；所用的催化剂为乙酸和哌啶。步骤二所用的溶剂为二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，仲丁醇或者异丙醇中的一种。步骤三所用的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或二种以上任意组合；所用酸为硫酸。步骤四所用溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮中的一种或二种以上任意组合。步骤五中所用的溶剂为二氯甲...
【技术特征摘要】
1.一种非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一中所用的溶剂为甲苯、正丁醇、仲丁醇、异丙醇或二氯甲烷中的一种或二种以上任意组合；所用的催化剂为乙酸和哌啶。步骤二所用的溶剂为二甲基亚砜，n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，仲丁醇或者异丙醇中的一种。步骤三所用的溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺或n，n-二甲基乙酰胺中的一种或二种以上任意组合；所用酸为硫酸。步骤四所用溶剂为二氯甲烷，甲醇，甲基异丁基酮，乙酸乙酯和丙酮中的一种或二种以上任意组合。步骤五中所用的溶剂为二氯甲烷、乙腈、水或甲苯中的一种或二种以上任意组合。
3.根据权利要求1和2所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一具体为：制备化合物1时，在反应器中依次加入异丙醇、4-甲酰基-3-甲氧基苄腈和乙酰基乙酰胺类化合物，再加入催化量的哌啶和乙酸，反应温度为30℃，搅拌10小时。反应完毕后降温至0～10℃，搅拌0.5小时充分析料，过滤后用异丙醇清洗滤饼两次，得到产物，产物在55℃干燥，得到化合物1。
4.根据权利要求3所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤一制备化合物1时，所述的乙酰基乙酰胺类化合物为n-苄基乙酰基乙酰胺，n-(4-甲氧基苄基)乙酰基乙酰胺和n-(2，4-二甲氧基苄基)乙酰基乙酰胺，原料的摩尔比为：4-甲酰基-3-甲氧基苄腈∶乙酰基乙酰胺类化合物∶哌啶∶乙酸＝1∶1.0～1.5∶0.1∶0.1；反应温度为20～70℃；反应时间为6～18小时。
5.根据权利要求1所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二具体为：制备化合物2时，在反应器中加入化合物1、4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮和二甲基亚砜，设置反应温度为120℃，搅拌16小时。反应完毕后降温至0～5℃，搅拌3小时充分析料，过滤，压干后用盐酸和乙酸乙酯清洗滤饼各两次，产物在60℃干燥，得到化合物2。
6.根据权利要求5所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于，步骤二中，化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮的摩尔比为：1∶1～1.3；反应温度为90～140℃；反应时间为10～30小时。
7.根据权利要求5所述的非奈利酮原料药的制备方法，其特征在于：步骤二中，制备化合物2时，反应结束后经后处理得到化合物2，所述的后处理为反应结束后降温至...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴庆昆，曹阳，史大华，高辉，李前，郑璐，王建涛，闫显光，刘子镔，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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