靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂及其应用，属于共价药物设计技术领域。本发明专利技术解决的技术问题是提供一种靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂。该共价抑制剂的结构式为式I所示。本发明专利技术首次提出在Palbociclib化学结构中处于溶剂区且对活性影响不大哌嗪环上安装一个特定的共价弹头α

【技术实现步骤摘要】
靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂及其应用，属于共价药物设计


技术介绍

[0002]细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinases,CDKs)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于GMGC家族，在调节细胞周期进程中发挥着重要作用。CDKs必须通过与各自对应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成蛋白激酶复合物才具有活性，二者皆是细胞进行分裂必不可少的组分。CDKs目前已发现20种亚型，依据功能的不同分为两大类：负责调控细胞周期的主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；与转录调节相关的主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11及CDK12等。还有一些CDKs在其他功能上发挥着不可或缺的作用，如CDK5是调节神经元活性，参与代谢的重要激酶，CDK16与精子形成密切相关。
[0003]其中，CDK4/6即细胞周期依赖性激酶4(CDK4)或细胞周期依赖性激酶6(CDK6)，通过与细胞周期蛋白D结合，调节细胞周期从G1期转换到S期。CDK4与CDK6蛋白结构与功能相似，有71％的同源氨基酸，均能与Cyclin D结合形成异源二聚体，磷酸化人视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)，然后Rb释放磷酸化前与其紧密结合的转录因子E2F，E2F活化后促进细胞周期相关基因的转录，使得细胞由G1期进入S期，细胞周期增殖得以进行。另外，CDK4/6也能通过磷酸化其他转录因子抑制衰老，促进增殖。在体内，CDK4/6活性受内源性CDKs抑制剂INK4家族所调控。INK4家族由p15/INK4B，p16/INK4A，p18/INK4C和p19/INK4D四个成员组成，它们均能与细胞周期蛋白D结合，竞争性抑制CDK4/6
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Cyclin D二聚体的形成。据统计，约90％的人类癌症出现Cyclin D
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CDK4/6
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INK4
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Rb信号通路的异常活化。该信号通路的失常，将导致肿瘤细胞无限增殖，因此，以该通路组成作为抗肿瘤治疗的分子靶标，特别是通过抑制癌细胞中过度表达的CDK4/6使得其阻滞在G1期并最终导致肿瘤细胞凋亡的策略被认为是目前阻断CDK4/6信号通路的最优选择。
[0004]目前，已有不少选择性CDK4/6抑制剂的抗肿瘤作用被临床验证。这其中包括已上市的CDK4/6抑制剂帕博西尼(Palbociclib)，瑞博西尼(Ribociclib)，Abemaciclib。随着细胞周期调控研究的不断深入，越来越多的选择性CDK4/6抑制剂进入临床研究或临床前研究，如Trilaciclib(G1T
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28)，FLX
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925，Lerociclib(G1T
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38)，以及我国药企恒瑞公司自主研发的CDK6抑制剂SHR
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6390等，其分子结构式如下：
[0005][0006]其中，Palbociclib(帕博西尼)是来自辉瑞公司的全球首款靶向CDK4/6的口服小分子抑制剂，于2015年2月获得美国FDA快速审批通道上市，其抗肿瘤活性较好，对CDK4及CDK6激酶的IC50为9
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15nM，被批准用于治疗ER+/HER2
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的晚期或转移性乳腺癌患者。研究发现，Palbociclib能抑制多种乳腺癌细胞系，特别是ER+的乳腺癌细胞系。在临床II期研究(PALOMA
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1)中，Palbociclib联合芳香酶抑制剂来曲唑用于治疗165例绝经不适合手术的ER+/HER2
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乳腺癌患者，较来曲唑单药相比，无进展生存期(PFS)由10.2月提高到20.2月，且无明显副作用。基于此，NCCN指南推荐帕博西尼联合芳香酶抑制剂作为治疗ER+/HER2
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晚期乳腺癌的一线治疗方案。
[0007]靶向共价抑制剂(Targeted Covalent inhibitor,TCI)是一种设计成共价结合特定分子靶标从而抑制其生物学功能的化合物，结合过程常为不可逆的。与传统药物相比，共价抑制剂具有显著的优势，如强靶亲和力、延长作用时间、减少服药剂量及频次等。另外，共价抑制剂由于暴露时间长，可以实现完全抑制，因而与非共价抑制剂相比，更不易产生耐药性。但是，设计一种共价药物可能是具有挑战性的，因为现有的知识无法提供最佳的方法，一些目前可用的共价药物的共价性质是在其开发之后发现的。随着研究人员对共价药物越来越深入的了解，利用现有的非共价抑制剂进行结构改造，在合适部位连接上亲电弹头，组成新共价抑制剂的设计策略被发展起来。当前，共价抑制剂的设计多以活性位点上的催化或非催化半胱氨酸为靶点，α，β
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不饱和羰基等迈克尔受体作为亲电试剂进攻半胱氨酸残基中的巯基，而以其他类型的激酶氨基酸为作用靶点研究较少。而目前未见将Palbociclib改造为共价药物的报道。

技术实现思路

[0008]针对以上缺陷，本专利技术解决的技术问题是提供一种靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂，以Palbociclib为基础，进行改造优化，得到一种新型共价抑制剂。
[0009]本专利技术靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂，结构式为式I所示：
[0010][0011]其中，z为0或1；
[0012]L为m1为1或2，n1为1～5中的任一整数，m2为1或2，n2为1～5中的任一整数；*为帕博西尼哌嗪环中的N。
[0013]作为其中一种实施方式，z为0。
[0014]作为另一种实施方式，z为1。
[0015]在具体的实施例中，n1为1,2,3或5；n2为1或2。
[0016]本专利技术还提供本专利技术所述的化合物在制备靶向CDK4或CDK6的共价抑制剂中的应用。
[0017]本专利技术还提供本专利技术所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0018]在本专利技术的一些实施例中，所述肿瘤为肺癌或乳腺癌。
[0019]本专利技术还提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物。
[0020]本专利技术用于治疗肿瘤的药物组合物，含有治疗有效量的本专利技术所述化合物和药学上可接受的载体。
[0021]本专利技术首次提出在Palbociclib化学结构中处于溶剂区且对活性影响不大哌嗪环上安装一个特定的共价弹头α
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氯代酰胺，与Palbociclib结合口袋的外周有一保守的氨基酸残基Thr107共价偶联，改造后的化合物并未改变原分子的母核结构，结合方式不会受到太大影响；且能够通过共价作用增加小分子与靶蛋白间的结合能力，提高抑制活性，同时降低对正常细胞的毒性。
附图说明
[0022]图1为化合物C
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13与CDK6靶蛋白的结合模式。
[0023]图2为化合物C
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13与palbociclib对LO2细胞的抑制率。
[0024]图3为化合物C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式为式I所示的化合物：其中，z为0或1；L为m1为1或2，n1为1～5中的任一整数，m2为1或2，n2为1～5中的任一整数；*为帕博西尼哌嗪环中的N。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：z为0。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：z为1。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：n1为1,2,3或5；n2为1或2。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：其结构式...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锐，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：