多激酶抑制剂的联合应用制造技术

本发明专利技术为多激酶抑制剂的联合应用，涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型与程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD

【技术实现步骤摘要】
多激酶抑制剂的联合应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及多激酶抑制剂与程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD
‑
1/PD
‑
L1)抗体的组合使用。

技术介绍

[0002]正常的细胞分裂对于机体健康、细胞器官的存活至关重要。在这一过程中，细胞内物质完全重组并通过双极纺锤体将2个相同的染色体副本分离到2个子细胞中。当有丝分裂过程出现错误，将产生细胞内染色体数目异常，这会导致细胞死亡或者促使正常细胞向肿瘤细胞发展。有丝分裂的进程主要取决于3个机制：
①
蛋白定位；
②
蛋白水解作用；
③
磷酸化作用。在这一系列过程中，涉及到一些丝氨酸/苏氨酸激酶，又称为有丝分裂激酶。
[0003]Aurora激酶就是有丝分裂激酶中的一种，其于1995年被发现，并在1998年首次被观察到它们在人类肿瘤组织中的表达。目前已成为研究抗肿瘤的热门靶点。Aurora激酶家族包括三个高度同源的激酶：Aurora A、Aurora B和Aurora C。其中，Aurora A和Aurora B目前达到了可检测的水平。
[0004]Aurora A目前已被证实是一种致癌基因，其过度表达会阻断有丝分裂关卡复合物的正确组装，造成基因的不稳定和肿瘤的形成。Aurora B是调节细胞有丝分裂正常进行的重要激酶。Aurora B在肿瘤中广泛存在过量表达。当Aurora B被抑制时，肿瘤细胞变得更敏感。鉴于Aurora A和Aurora B在细胞有丝分裂过程中的关键作用，以Aurora激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研究开发也越来越受到人们的重视。另外，Aurora激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效。因此Aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物，与其它非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。
[0005]肿瘤的生长和迁移除了与有丝分裂激酶的过表达相关之外，其也依赖于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGFR(血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体)途径在肿瘤新生血管的生成中起关键作用。其中，VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由7个类Ig结构域组成的胞外区、一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成。有三个亚型，VEGFR1
‑
3。VEGFR与VEGF结合后构象发生变化，导致受体二聚化，其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。其中，VEGFR2(KDR)主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中，其与恶性增殖性病变前的造血系统功能障碍，如血小板增多症、真性血小板增多症、骨髓纤维化(MF)、慢性先天性骨髓纤维化(IMF)、红细胞增多症(PV)、癌变前得到骨髓增生异常综合征及血液恶性肿瘤等疾病密切相关。其中，血液恶性肿瘤包括但不限于，白血病(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金氏病(又称霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)等。
[0006]最新的研究结果证明通过抑制VEGFR通路可以改善肿瘤内部的微环境，部分解除免疫抑制。E7080(乐伐替尼或Lenvatinib)是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
[0007]2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布的一组临床数据引人注目：PD
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1抗体联合靶向药E7080针对子宫内膜癌，控制率96％。另外，基于这些临床数据，默沙东与E7080的研发公司Eisai签订了最高可达57.55亿美元的合作，联合PD
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1抗体进行临床开发。拓展了二者联合治疗其他瘤种的临床研究，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫腺癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤。
[0008]CSF1R是一种受体酪氨酸激酶，其配体为CSF1，主要调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤中的分布情况。TAM是一类在肿瘤局部富集的巨噬细胞的统称，占肿瘤组织的50％。TAM可以分为M1和M2型巨噬细胞。其中，M2型巨噬细胞会对T细胞的增殖和活化产生抑制性作用，从而产生免疫抑制的肿瘤微环境；M1型巨噬细胞作用与M2型相反，可对肿瘤细胞生产杀伤作用。在肿瘤微环境中的TAM主要是M2型。研究发现，阻断CSF1/CSF1R信号可导致M2型肿瘤相关巨噬细胞的优先消耗，而M1型肿瘤相关巨噬细胞极少受到影响，并且可促使M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转化。因此开发CSF1R抑制剂可用于调节免疫抑制性肿瘤微环境。另外据文献报道，PD
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1的耐药与肿瘤微环境里面TAM的表达相关，因此开发CSF1R抑制剂可以解除由TAM引发的PD
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1耐药问题。所以CSF1R抑制剂与PD
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1抗体的联用成为肿瘤免疫治疗研究的热点方向。
[0009]Janus激酶(janus kinase,JAK)/信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号通路是一条重要的信号转导通路，该通路参与多种细胞外信号(干扰素、细胞因子、生长因子、激素和多肽等)对细胞的分化、增殖、凋亡、新生血管和免疫的调控作用。在肿瘤发生的过程中，不同的病理条件会造成JAK/STAT通路的异常激活，从而促进肿瘤的发生、发展、免疫逃逸和转移。
[0010]研究表明，干扰素激活的吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine2,3
‑
dioxygenase,IDO)上调是通过JAK/STAT介导的。IDO对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。因此，肿瘤细胞中异常激活的JAK/STAT通路造成了IDO表达量的显著升高，是肿瘤细胞逃逸免疫系统的重要机制之一。目前在胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。
[0011]上述研究结果说明，多靶点抑制剂，除单用治疗有效外，也在联合治疗方面拥有广泛前景。

技术实现思路

[0012]本专利技术式(I)化合物，为抑制细胞周期和调节肿瘤微环境的多靶点化合物，其对VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)、CKIT、PDGFR、CSF1R、JAK等具有较好的抑制活性，与PD
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1抗体等免疫检查点抑制剂联用也表现出更好的肿瘤治疗效果本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示多激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型与程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD
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1/PD
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L1)抗体的药物组合物，其中，Ar选自苯基或5
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6元杂芳基，Ar可任选被1
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3个R6取代，每个R6独立选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基、三氟甲基或甲磺酰基；Y选自CR3；P选自CR4；W选自N；R3选自氢或C1‑4烷基；R4选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氧基、氧杂C5‑8环烷基氧基、卤代C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氨基、C1‑4烷基磺酰基、C3‑6环烷基磺酰基、C1‑4烷基羰基、C3‑6环烷基羰基、
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(CH2)
n
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C3‑
10
环烷基、
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(CH2)
n
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(5
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11)元杂环基或
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(CH2)
n
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(5
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10)元杂芳基，其中，n＝0
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6，环烷基、杂环基、杂芳基中的成环S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子可任选被氧化为C(O)，环烷基、杂芳基、杂环基可任选被一至多个独立的C1‑3烷基、C3‑6环烷基取代。2.一种治疗癌症的药盒，包括(a)式(I)所示多激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型，(b)程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD
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1/PD
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L1)抗体，和(c)使用说明书，其中，Ar选自苯基或5
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6元杂芳基，Ar可任选被1
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3个R6取代，每个R6独立选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基、三氟甲基或甲磺酰基；Y选自CR3；P选自CR4；W选自N；R3选自氢或C1‑4烷基；R4选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氧基、氧杂C5‑8环烷基氧基、卤代C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氨基、C1‑4烷基磺酰基、C3‑6环烷基磺酰基、C1‑4烷基羰基、C3‑6环烷基羰基、
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(CH2)
n
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C3‑
10
环烷基、
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(CH2)
n
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(5
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11)元杂环基或
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(CH2)
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(5
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10)元杂芳基，其中，n＝0
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6，环烷基、杂环基、杂芳基中的成环S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子可任选被氧化为C(O)，环烷基、杂芳基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭鹏，强晓妍，吴永谦，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：