一种稳定的艾司唑仑制剂组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，所述制剂组合物的活性成分为艾司唑仑，制剂组合物的剂型为纳米混悬液。所述制剂组合物的成分还包括表面活性剂、稳定剂、pH调节剂和分散介质。本发明专利技术还公开了上述艾司唑仑制剂组合物的制备方法。本发明专利技术的制剂组合物为口服纳米混悬剂，该制剂组合物和传统意义的口服片剂或注射剂相对比，不但解决了特殊患者灵活给药问题，而且由于其特殊制备工艺，活性成分粒径更小更均匀，提高了药物吸收速度，起效时间明显缩短，具有明确的临床优势。具有明确的临床优势。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的艾司唑仑制剂组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种针对焦虑失眠的治疗药物，具体涉及一种稳定的艾司唑仑制剂组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]艾司唑仑(Estazolam)，化学名6
‑
苯基
‑8‑
氯
‑
4H
‑
[1,2,4]三氮唑并[4,3
‑
a][1,4]苯并二氮杂卓，具有较强的镇静、安眠、抗惊厥、抗焦虑作用，及较弱的中枢性骨骼肌松驰作用。适用于失眠、惊厥、焦虑、紧张、恐惧和癫痫发作症等。
[0003]艾司唑仑是传统的苯二氮卓类镇静催眠药之一，从药代动力学角度来说，艾司唑仑属于作用时间适中的中效镇静催眠药。艾司唑仑的主要作用机制是通过加强脑内抑制性神经递质，即γ
‑
氨基丁酸而发挥作用，随着剂量的增加，具有抗焦虑、镇静催眠、遗忘、抗惊厥以及骨骼肌松弛作用，因此临床广泛用于抗焦虑、失眠，也用于紧张、恐惧，缓解手术前紧张、焦虑以及抗癫痫、抗惊厥等方面，还可以用于肌紧张性头痛。
[0004]基本信息：
[0005]艾司唑仑
[0006]化学名称：6
‑
苯基
‑8‑
氯
‑
4H
‑
[1,2,4]三氮唑
‑
[4,3α][1,4]苯并二氮杂卓
[0007]化学结构式：
[0008][0009]CAS：29975
‑
16/>‑4[0010]基本性质：白色或微黄色结晶或粉末。熔点228
‑
229℃。易溶于氯仿，稍溶于甲醇，难溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯和苯。几乎不溶于乙醚和水，无臭，味苦。
[0011]艾司唑仑在临床上有注射液和片剂两种剂型，但这两种剂型均存在一定的不足。
[0012]艾司唑仑注射液临床使用存在以下问题：
①
艾司唑仑几乎不溶于水，艾司唑仑开发注射剂需要加入大量的助溶辅料，临床使用时大量助溶辅料静脉注射到体内，会带来较大的安全风险；
②
本产品的临床主要适应症为抗焦虑和失眠治疗，大多数患者以居家为主，注射给药需要专业医护人员方可实现，实际临床中使用不方便，不利于患者治疗；
③
艾司唑仑口服吸收好，血浆蛋白结合率达到93％，比注射剂无明显的差异，注射液临床优势不明显。
[0013]根据艾司唑仑片的作用特点，在治疗失眠症状时，其服药方式一般为小剂量(0.5mg，半片)起始，如果患者耐受或必要时可逐渐增加至最低有效剂量，每周3
‑
5天间断服药，不要连续服药，长期服药应按需给药。但是，艾司唑仑片长期服用可产生耐受性和依赖性，久服后突然停药可产生戒断症状，为避免出现戒断症状，长期服用艾司唑仑片的患者停
药时应逐渐减量，停药方案为：每周的日用剂量比上周的日用剂量减少0.25mg(四分之一片)，每周减量1次，当日用剂量减至每日0.25mg(四分之一片)时，患者可按该剂量继续用药1周，然后停药。
[0014]针对艾司唑仑片以上出现的临床服用特点，现国内上市的口服片剂服用时会存在临床需求未被满足的地方：
①
现获批片剂最小规格为1mg，在服用0.5mg甚至0.25mg时需要进行分片，且本产品1mg规格片体积小，分片较困难，精确到四份之一片，容易产生剂量差异，造成服用剂量不准确，影响药效；
②
该品种适应症多，涉及到剂量波动较大，且每天服用次数多，因此大剂量每日服用时容易漏服错服，容易发生服用剂量错误；
③
对于一些特殊群体或者吞食困难的患者，难以服用片剂，临床给药较困难。
④
目前对于18岁以下儿童的使用剂量尚不明确。
⑤
口服片剂3小时候方能达到最高血药浓度，对于治疗失眠等症状时，起效时间偏长，不利于临床治疗。
[0015]专利CN1274298C提供了一种有效掩味的口腔崩解片及制备方法，其中包含了艾司唑仑口腔崩解片，该口腔崩解片能够有效掩盖药物的不适口感，并且能够迅速崩解，但其仍为片剂剂型，无法解决灵活给药和特殊患者的服用问题，临床起效时间仍需较长时间。
[0016]专利CN1245160C提供了一种含吲哒帕胺和血管紧张素转换酶抑制剂的复方降压制剂，该复方降压制剂包含了0.05
‑
1mg艾司唑仑，其剂型为片剂和胶囊剂。该复方制剂中艾司唑仑的作用主要是用于改善患者的焦虑、烦躁情绪等，对其他病症起到辅助治疗的作用，对于发挥艾司唑仑的最大治疗作用不够充分。

技术实现思路

[0017]针对现上市艾司唑仑制剂口服片剂最小规格不适用、患者给药不方便、口服片剂给药起效速度慢等缺点，结合本产品的治疗用途，本专利技术提供了一种工艺简单且安全有效、质量稳定的艾司唑仑制剂组合物，该制剂组合物不但具有剂型优势明显，而且在临床治疗上也更具有临床优势。
[0018]该制剂组合物为口服纳米混悬剂，该制剂组合物和传统意义的口服片剂或注射剂相对比，不但解决了特殊患者灵活给药问题，而且由于其特殊制备工艺，活性成分粒径更小更均匀，提高了药物吸收速度，起效时间明显缩短，具有明确的临床优势。
[0019]本专利技术的技术方案如下：
[0020]一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，所述制剂组合物的活性成分为艾司唑仑，制剂组合物的剂型为纳米混悬液。
[0021]进一步地，所述艾司唑仑的粒径范围为200～400nm。
[0022]更进一步地，所述艾司唑仑的粒径范围为200～300nm。
[0023]进一步地，所述制剂组合物的成分还包括表面活性剂、稳定剂、pH调节剂和分散介质。
[0024]进一步地，按照质量百分数计，所述制剂组合物包括：
[0025]艾司唑仑，0.01％～0.1％；
[0026]表面活性剂，5％～10％；
[0027]稳定剂，0.5％～1％；
[0028]pH调节剂适量；
[0029]分散介质，补充至100％。
[0030]更进一步地，所述艾司唑仑的质量百分数为0.025％～0.05％。
[0031]进一步地，所述表面活性剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇中一种或多种；
[0032]所述稳定剂为聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、十六烷基三甲基季铵盐中的一种或多种；
[0033]所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲对中的一种或多种，调节pH值范围为6～7；
[0034]所述分散介质为纯化水。
[0035]更进一步地，所述稳定剂为聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
[0036]一种稳定的艾司唑仑制剂组合物的制备方法，包括：
[0037]对艾司唑仑进行微粉化处理，控制粒径D90≤10μm；
[0038]将表面活性剂加入分散介质中，搅拌至完全溶解，获得溶液A；
[0039本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物的活性成分为艾司唑仑，制剂组合物的剂型为纳米混悬液。2.如权利要求1所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述艾司唑仑的粒径范围为200～400nm。3.如权利要求2所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述艾司唑仑的粒径范围为200～300nm。4.如权利要求1
‑
3任意一项所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物的成分还包括表面活性剂、稳定剂和分散介质。5.如权利要求4所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，按照质量百分数计，所述制剂组合物包括：艾司唑仑，0.01％～0.1％；表面活性剂，5％～10％；稳定剂，0.5％～1％；分散介质，补充至100％。6.如权利要求5所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述艾司唑仑的质量百分数为0.025％～0.05％。7.如权利要求5所述的一种稳定的艾司唑仑制剂组合物，其特征在于，所述表面活性剂为羟丙基甲基纤维素、...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾元超，陈林，朱磊，刘志朋，张学智，
申请(专利权)人：南京唯创远医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：