一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，属于药物合成领域。它是以4

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(富马酸沃诺拉赞，Vonoprazan fumarate)由武田制药研发的一种新型口服抗胃酸药，属于钾离子竞争性酸阻滞剂(P
‑
CAB)，是一种可逆性质子泵抑制剂，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗。相比于传统质子泵抑制剂，富马酸伏诺拉生起效更快，能迅速缓解消化道症状，不良反应少，持续药效长，对机体生理功能影响小，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不明显，能更好地满足患者的个体化用药方案。
[0003]富马酸伏诺拉生常用的关键中间体合成路线如下：
[0004][0005]吡啶
‑3‑
磺酰氯为关键物料，而吡啶
‑3‑
磺酰氯在酰氯化过程中，由于吡啶环的氮原子有孤对电子，具有给电子效应，因此，吡啶环的2位、4位、5位、6位氢均可能被氯代。并且，由此衍生的杂质与富马酸伏诺拉生结构相似，工艺去除难度较大，需要加以控制。
[0006]经检索发现，本专利技术提供的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法尚未有报道，为了更深入研究该杂质的结构、性能、药理毒理及药代动力学，非常有必要研发出该杂质的制备方法，并为富马酸伏诺拉生的研究提供测试样品。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种工艺设计合理，操作简单的富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，为富马酸伏诺拉生研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：本专利技术所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛(化合物I)、N,N
‑
二异丙基乙胺和4
‑
二甲氨基吡啶加至4
‑
氯吡啶
‑3‑
磺酰氯(化合物II)乙腈溶液中反应，调节pH得化合物III：
[0010][0011](2)催化剂作用下，甲胺甲醇溶液加至化合物III甲醇溶液中，经还原、成盐、游离得到化合物IV：
[0012][0013](3)化合物IV加至乙酸乙酯和N,N
‑
二甲基甲酰胺，并与富马酸成盐得到化合物V：
[0014][0015]进一步地，步骤(1)中，化合物I、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶与化合物II的摩尔用量比为1.05～1.5:1.2～1.8:0.1～0.3:1。
[0016]进一步地，步骤(1)中，反应温度为20～50℃，反应时间为5～12h。
[0017]进一步地，步骤(1)中，pH值为1～5。
[0018]进一步地，步骤(2)中，催化剂、还原剂、甲胺甲醇与化合物III的摩尔用量比为0.1～0.5:2～4:3～7:1。
[0019]进一步地，步骤(2)中，反应时间为1～7h，反应温度为
‑
10℃～10℃。
[0020]进一步地，步骤(2)中，催化剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺和N,N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或几种。
[0021]进一步地，步骤(2)中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或几种。
[0022]进一步地，步骤(2)中，成盐所用的酸为乙酸、马来酸、柠檬酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
[0023]进一步地，步骤(2)中，成盐所用的酸与化合物III的摩尔用量比为1.1～1.5，乙酸
乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺与化合物III的质量比为4～5:2～3:1。
[0024]本专利技术的有益效果是，本专利技术的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，属于药物合成领域。它是以4
‑
氯吡啶
‑3‑
磺酰氯为原料，经两步反应合成得到富马酸伏诺拉生杂质。本专利技术的制备工艺设计合理，操作简单、反应过程可控和环境保护效果好；并且，本专利技术制备得到的杂质为富马酸伏诺拉生的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
[0025]下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。
[0026]图1为本专利技术的富马酸伏诺拉生杂质的制备工艺流程图。
具体实施方式
[0027]现结合具体实施例对本专利技术的技术方案进行进一步说明。
[0028]实施例1：
[0029]10.60g化合物II、7.75gN,N
‑
二异丙基乙胺和0.61g 4
‑
二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入9.93g化合物I，20℃反应5h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为1，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0
‑
10℃析晶1h，抽滤，滤饼用2
×
30ml纯化水洗涤，50℃减压干燥3h，得15.29g化合物III(收率82.0％，HPLC(高效液相色谱)纯度99.1％)。
[0030]0.24g吡啶、10.94g化合物III加至60ml甲醇中，20
‑
30℃滴加9.32g甲胺甲醇溶液(浓度30％计)，滴毕，降温至
‑
10℃。分次加入2.27g硼氢化钠，加毕，控温
‑
10℃反应1h。滴加60ml纯化水淬灭，25～35℃浓缩至基本无液滴。浓缩液补加60ml纯化水，氨水调节pH 8
‑
9，3
×
30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，抽滤。滤液控温20～30℃，加入1.98g乙酸和90ml纯化水，分液。水相用60ml正庚烷洗涤，所得水相再用氨水调节pH 8
‑
9，3
×
30ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓干得8.47g化合物IV(收率74.4％，HPLC纯度97.3％)。
[0031]7.60g化合物IV加至30.40g乙酸乙酯和15.20g N,N
‑
二甲基甲酰胺，再加入2.32g富马酸，20
‑
30℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃减压干燥4h得8.70g化合物V(收率87.7％，HPLC纯度98.3％)。
[0032]实施例2：
[0033]10.60g化合物II、11.63gN,N
‑
二异丙基乙胺和1.83g 4
‑
二甲氨基吡啶加至50ml乙腈中，分次加入14.19g化合物I，50℃反应12h。滴加80ml纯化水搅拌15min，再滴加2N盐酸调节pH为5，继续滴加80ml纯化水。滴毕，降温至0
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物I、N,N
‑
二异丙基乙胺和4
‑
二甲氨基吡啶加至化合物II乙腈溶液中反应，调节pH得化合物III：其中，化合物I：5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，化合物II：4
‑
氯吡啶
‑3‑
磺酰氯；(2)催化剂作用下，甲胺甲醇溶液加至化合物III甲醇溶液中，经还原、成盐、游离得到化合物IV：(3)化合物IV加至乙酸乙酯和N,N
‑
二甲基甲酰胺，并与富马酸成盐得到化合物V：2.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物I、N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶与化合物II的摩尔用量比为1.05～1.5:1.2～1.8:0.1～0.3:1。3.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为20～50℃，反应时间为5～12h。4.根据权利要求1所述的一种富马酸伏诺拉生杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈林，王宁，李谢，贾元超，王张权，朱思思，
申请(专利权)人：南京唯创远医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：