一种N-取代喹啉-4-胺类化合物及其制备、药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的通式I的一类N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物及其制备、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种N
‑
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物及其制备与应用，具体涉及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的N
‑
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物、其制备方法、其在药物学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药和药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]阿尔兹海默症(Alzheimer
’
s disease,AD)严重影响老年群体生活质量，对社会和家庭有着沉重的压力。随着老龄化程度的加深，迫切需要有效的治疗手段实现对AD患者的症状改善。
[0003]阿尔兹海默症的主要病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结、长期炎症反应以及神经元死亡等。
[0004]目前，AD治疗策略分为药物治疗和非药物治疗(如认知干预、康复训练)。用于AD治疗的药物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，如他克林(tacrine)、石杉碱甲(Huperzine A)、加兰他敏(galantamine)和卡巴拉汀(rivastigmine)；和 NMDA受体拮抗剂，如多奈哌齐(donepezil)。乙酰胆碱酯酶(AChE)是存在于人体突触间隙内一类重要的水解酶，主要功能是水解神经突触部位的乙酰胆碱终止神经冲动的传导。AChEI通过抑制中枢胆碱酯酶从而增加突触间隙中乙酰胆碱含量，增强胆碱神经功能，改善认知功能。除此之外，有机磷毒剂能和AChE活性位点关键的丝氨酸羟基反应形成稳定的磷酯键，使AChE长时间丧失催化水解活性，阻断乙酰胆碱的水解失活，由于乙酰胆碱在突触后膜的持续累积，将会过度刺激胆碱受体，最终引起肌肉痉挛、呼吸抑制、癫痫发作以至死亡等中毒症状。可逆的AChE抑制剂可占据酶活性位点，使有机磷毒剂无法发挥作用，从而预防有机磷毒剂中毒。
[0005]因此研究新型AChEI对开发AD治疗药物或有机磷毒剂中毒预防药具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种N
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取代喹啉
‑4‑
胺类化合物及其应用，涉及其作为药物的应用，是一类全新结构的乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂，具有N
‑
取代喹啉
‑4‑ꢀ
胺的基本结构，具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的能力，特别是作为治疗阿尔兹海默症和预防有机磷毒剂中毒的解毒药物的应用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0008]一种N
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取代喹啉
‑4‑
胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
[0009][0010]其中，R1,R2为H、卤素、C1～C3烷基、胺基、羟基、C1～C3烷基取代羟基、氰基、酰胺基或N
‑
C1～C3烷基取代酰胺基；
[0011]R3为C1～C3烷基、羟甲基、哌嗪、N
‑
甲基哌嗪、哌啶、四氢吡咯、苯基、取代苯基、吡啶基或其它芳香杂环集团；
[0012]X为C原子或N原子；
[0013]其喹啉母核部分还可为吡啶或吡啶并氮杂环等芳香基团。
[0014]所述的结构如式(Ⅰ)的化合物具有下面结构。
[0015][0016]一种N
‑
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物的制备方法，其特征在于，反应方程如下：
[0017]包括以下步骤：
[0018]4‑
氯
‑
6,7二取代喹啉(II)与取代仲胺(III)在极性溶剂和酸性条件下，加热发生取代反应，然后通过冷却析晶或柱层析等方法，得到相应的N
‑ꢀ
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物(I)；
[0019]成分(II)与成分(III)的摩尔比为0.4～1.0，优选为0.8～0.9；反应中使用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸等，优选盐酸，使用酸的量为成分(II)摩尔量的5％
‑
25％，优选为成分(II)摩尔量的10％
‑
15％；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF，DMSO等极性质子或非质子溶剂，优选乙醇或70％
‑
95％的乙醇；反应多在常压下进行，无需进行无水无氧操作，反应温度一般为20℃
‑
200℃，优选65℃
‑
90℃；反应若使用乙醇或乙醇
‑
水溶液做溶剂，反应过程中或反应结束后自然降温，析出产品，通过抽滤即得到较纯产品，进一步重结晶得到纯度更高产品；部分反应产品不能通过降温析出，通过柱层析方法
进行获得高纯度产品。
[0020]所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物还可以是其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、前药或药物组合物。
[0021]所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、前药或药物组合物应用于一种药物。
[0022]所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化物、前药或药物组合物应用于药物可以作为抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂；应用于制备治疗阿尔兹海默病的药物；应用于制备预防有机磷类毒剂中毒的解毒剂。
[0023]本专利技术还涉及一种包含至少一种本专利技术化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
[0024]该活性成分首选肌肉或静脉注射给药，其次包括口服或者胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
[0025]该活性成分还可以适于这些给药途径的给药形式进行给药。
[0026]适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片)、缓控释剂型、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液、气雾剂等口服剂型。
[0027]采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式等制剂。
[0028]适于其他给药途径的如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂等剂型；用于舌、舌下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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取代喹啉
‑4‑
胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如(Ⅰ)所示：其中，R1,R2为H、卤素、C1～C3烷基、胺基、羟基、C1～C3烷基取代羟基、氰基、酰胺基或N
‑
C1～C3烷基取代酰胺基；R3为C1～C3烷基、羟甲基、哌嗪、N
‑
甲基哌嗪、哌啶、四氢吡咯、苯基、取代苯基、吡啶基或其它芳香杂环集团；X为C原子或N原子；其喹啉母核部分还可为吡啶或吡啶并氮杂环等芳香基团。2.根据权利要求1所述的一种N
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取代喹啉
‑4‑
胺类化合物、或其在药物学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、前药和药物组合物，其中所述化合物选自以下：其中所述化合物选自以下：3.一种如权利要求1所述的N
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取代喹啉
‑4‑
胺类化合物的制备方法，反应方程如下：包括步骤：4
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氯
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6,7二取代喹啉(II)与取代仲胺(III)在极性溶剂和酸性条件下，加热发生取代反应，然后通过冷却析晶或柱层析等方法，得到相应的N
‑
取代喹啉
‑4‑
胺类化合物(I)；
成分(II)与成分(III)的摩尔比为0.4～1.0，优选为0.8～0.9；反应中使用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸等，优选盐酸，使用酸的量为成分(II)摩尔量的5％
‑
25％，优选为成分(II)摩尔量的10％
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15％；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF，DMSO等极性质子或非质子溶剂，优选乙醇或70％
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95％的乙醇；反应多在常压下进行，无需进行无水无氧操作，反应温度一般为20℃
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200℃，优选65℃
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90℃；反应若使用乙醇或乙醇
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水溶液做溶剂，反应过程中或反应结束后自然降温，析出产品，通过抽滤即得到较纯产品，进一步重结晶得到纯度更高产品；部分反应产品不能通过降温析出，通过柱层析方法进行获得高纯度产品。4.根据权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：惠文其，欧阳勤，魏朝，
申请(专利权)人：西安市第五医院，
类型：发明
国别省市：