一种消化系统用药的制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种消化系统用药的制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及大规模制备富马酸伏诺拉生的方法，本发明专利技术所选用的起始原料易得，制备过程高效，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体用重结晶方法进行提纯，所得原料药产率高，能有效降低基因毒性杂质含量，反应过程产生的三废少，利于工业扩大生产。利于工业扩大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种消化系统用药的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度低基因毒性杂质的富马酸伏诺拉生制备 方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK
‑
438,化学名：5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑ꢀ
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺富马酸盐，式1)是一种新颖的钾离子(K
+
)竞争性酸阻滞剂 (P
‑
CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K
+
对H
+
―K
+
―ATP酶(质子泵)的结 合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为 日本武田制药株式会社，该药主要用于治疗反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指 肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂拉唑类“质子泵 抑制剂(PPIs)”，由于伏诺拉生不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中个体间表现出相似 的疗效，并具有相似的安全性。
[0003][0004][0005]富马酸伏诺拉生目前文献报道的方法主要有以下几种：
[0006](1)中国专利申请号201080018114.9中公开了以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛为原料，与 3
‑
吡啶磺酰氯反应得到中间体5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，然后与甲 胺形成希夫碱、硼氢化钠还原得到沃诺拉赞，最后与富马酸成盐，生成终产物富马酸伏诺拉 生。根据现有技术分析，该工艺是可以实现工业化大生产，然而在该工艺中，最后一步需经 硼氢化钠的N,N
‑
二甲基乙酰胺溶液还原得到伏诺拉生，在该还原过程中，产生了大量的杂质， 通过按照相同的投料量重复本专利中报道的收率最高的实施例6，还原产物中最大的单一杂质 含量达到13.39％，分离纯化的难度非常大，难以通过精制纯化去除，极大影响了伏诺拉生的 纯度和质量控制。在该步骤产生的多个杂质与伏诺拉生结构相似、极性相似，通过常规方法 难以去除。总之，采用该专利工艺获得的伏诺拉生杂质种类多，杂质含量高，纯度差，直接 制备难以获得高纯度的富马酸伏诺拉升，特别是99.9％的药用级别原料药。同时由于还原步 骤生成的杂质多且杂质含量高，导致收率也会偏低，按照相同的投料量重复本专利中报道的 操作步骤收率仅38.7％。在其他现有技术中，柱层析纯化可以实现对多个杂质的去除，但并不 适宜工业化生产。另有现有技术采用多次精制工艺，影响终产品收率，增加生产成本。
[0007](2)中国专利申请号201610723812.8中公开了一种通过富马酸伏诺拉生盐酸盐纯
化的方 法，采用盐酸盐合成路线制备，最后富马酸伏诺拉生还需要经过4次精制纯化后纯度才达到 99.7％以上，且产率相对较低。另外，该专利中还公开了5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰 基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛与甲胺形成希夫碱、硼氢化钠还原、后处理滴加稀盐酸调节pH后再加入 5％～15％氯化钠水溶液沉淀得到伏诺拉生盐酸盐，盐酸盐经碱水解得到伏诺拉生游离碱，再与 富马酸成盐生成富马酸伏诺拉生。该专利实施例1
‑
6中所述均是加入重量计算的气态甲胺，称 量重量不方便，经采用的30％的甲胺甲醇溶液来重复本专利中实验1
‑
6，结果难以实现通过滴 加稀盐酸调pH析出固体得到伏诺拉生盐酸盐；同时通过采用单一溶剂乙酸乙酯或无水乙醇为 成盐酸盐溶剂，依然不能析出伏诺拉生盐酸盐。
[0008](3)中国专利申请号201810794323.0中公开了一种通过伏诺拉生草酸盐制备富马酸伏诺 拉生的方法，步骤包括把经还原得到的伏诺拉生游离碱与草酸在有机溶剂中反应先生成草酸 盐粗品，再在有机溶剂中加热溶解后冷却析晶得到精制品A，再将伏诺拉生草酸盐精制品A在 醇类溶剂中加热溶清后降温析晶获得伏诺拉生草酸盐精制品B，精制品B再经过碱性试剂中和 得到伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。该路线得到的草酸盐粗品由于还需 要在不同有机溶剂中的重结晶两次，因此虽然纯度可以达到99.7％以上，但是收率损失严重。
[0009]由于以上制备方法存在生成杂质多，杂质含量高，需要多次重结晶等不利因素，同时现 有的技术方法中均未公开基因毒性杂质3
‑
吡啶磺酸甲酯，3
‑
吡啶磺酸乙酯，3
‑
吡啶磺酸异丙 酯的含量，现有技术不利于工业扩大生产，有必要改进其制备方法，提高纯度降低杂质。

技术实现思路

[0010]本专利技术以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛(1)为起始原料，在碱存在下与3
‑
吡啶磺酰 氯(2)反应得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛(3)，(3)与甲胺反 应后经还原剂还原得到伏诺拉生，伏诺拉生游离碱在混合有机溶剂中与氢溴酸或者磷酸成盐 得到伏诺拉生二氢溴酸盐(4)或伏诺拉生单磷酸盐(5)，(4)或(5)经碱性试剂溶液中和 后在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生(6)粗品，粗品再经过重结晶得到富马酸 伏诺拉生(6)精制品，合成路线步骤如下：
[0011][0012][0013]步骤1：5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的制备(3)
[0014]以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛(1)为起始物料，在碱存在下与3
‑
吡啶磺酰氯(2) 反应得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述富马酸伏诺拉生通过下列步骤实现：步骤1：以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，在碱存在下与3
‑
吡啶磺酰氯反应得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，所得粗品经重结晶得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，重结晶所用的溶剂为异丙醇与水的混合溶剂；步骤2：将步骤1反应所得5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛，与甲胺或者甲胺盐酸盐反应形成亚胺，亚胺不经分离在溶液中与还原剂反应得到伏诺拉生游离碱，游离碱与氢溴酸水溶液或者磷酸水溶液在有机溶剂中成盐得到伏诺拉生二氢溴酸盐，或伏诺拉生单磷酸盐，其中游离碱与氢溴酸或磷酸形成二氢溴酸盐或者单磷酸盐的溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与甲醇，乙醇，异丙醇或两种或两种以上醇类溶剂组成的混合溶剂；步骤3：将步骤2反应所得伏诺拉生二氢溴酸盐或伏诺拉生单磷酸盐，与碱性试剂溶液进行中和反应，得到伏诺拉生游离碱，所得游离碱在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生粗品；其中伏诺拉生与富马酸成盐所用的有机溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯或乙酸异丙酯与N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)，N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲基亚砜(DMSO)或者N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)形成的混合溶剂，所得富马酸伏诺拉生粗品再重结晶得到富马酸伏诺拉生精制品。2.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤1中所述的碱为叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷等；反应温度为
‑
10℃～20℃。3.根据权利要求2所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：所述的叔丁醇锂，叔丁醇钠或叔丁醇钾与5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的摩尔比为1.0～1.5倍，优选1.1～1.5倍；3
‑
吡啶磺酰氯与5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲醛的摩尔比为1.6～2.0倍，优选1.6～1.9倍。4.根据权利要求1所述工业制备富马酸伏诺拉生并控制基因毒性杂质的方法，其特征在于：步骤1中所述的异丙醇与水的混合溶剂，其中异丙醇与水的体积比为0.6～1.5倍，优选1.0～1.5倍...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小光，王长军，杨军，韦翔宇，张旭途，傅红燕，
申请(专利权)人：广州白云山天心制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：