一种西洛他唑B晶型的制备方法和制剂技术

技术编号:35111905 阅读:23 留言:0更新日期:2022-10-01 17:26
本发明专利技术涉及医药技术领域,具体涉及一种西洛他唑B晶型的制备方法和制剂,所述的制备方法包括如下步骤:S1、将西洛他唑A晶型分散于溶剂中,升温至西洛他唑A晶型全溶,得到结晶体系;S2、采用冷冻结晶、蒸发结晶中的一种或两种结合进行结晶,并保温搅拌陈化;S3、恒温固液分离,并干燥,得到所述的西洛他唑B晶型;所述的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合,所述第一溶剂的沸点高于所述第二溶剂的沸点;所述第一溶剂为壬烷、癸烷中的一种或两种混合,所述第二溶剂为氯苯、DMAC、DMF中的一种或几种混合。所述B晶型的制备方法简单,粒径分布均匀,粒径大小合适,无需进一步粉碎即可用于制剂。无需进一步粉碎即可用于制剂。无需进一步粉碎即可用于制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种西洛他唑B晶型的制备方法和制剂


[0001]本专利技术涉及一种西洛他唑B晶型的制备方法和制剂,属于医药


技术介绍

[0002]西洛他唑(Cilostazol),结构如下:是喹啉类衍生物,为新型抗血小板类药物,主要通过抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治疗。西洛他唑在预防复发性中风、防治血管形成术后再狭窄、治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症、治疗糖尿病神经病变方面越来越引起人们的广泛关注。但是西洛他唑在水中溶解性很差,在水、0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶,这也导致其生物利用度较低。
[0003]有文献报道(GRAYSON W. STOWELL,ROBERT J. BEHME,Thermally

Prepared Polymorphic Forms of Cilostazol)西洛他唑B晶型溶解性是A晶型的四倍,并提供了B晶型的制备方法。但是其采用DSC循环加热的方式制备得到B晶型,无法在生产上实施。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对现有技术存在的不足,提供一种西洛他唑B晶型的制备方法和制剂,所述西洛他唑B晶型稳定性较好,具有较好的溶出性能;同时所述B晶型的制备方法简单,粒径分布均匀,粒径大小合适,无需进一步粉碎即可用于制剂。
[0005]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下:一种西洛他唑B晶型的制备方法,包括如下步骤:S1、将西洛他唑A晶型分散于溶剂中,升温至西洛他唑A晶型全溶,得到结晶体系;S2、采用冷冻结晶、蒸发结晶中的一种或两种结合进行结晶,并保温搅拌陈化;S3、恒温固液分离,并干燥,得到所述的西洛他唑B晶型;所述的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合,所述第一溶剂的沸点高于所述第二溶剂的沸点;所述第一溶剂为壬烷、癸烷中的一种或两种混合,所述第二溶剂为氯苯、DMAC、DMF中的一种或几种混合。
[0006]优选的,所述西洛他唑A晶型与所述溶剂用量比为:1g:(3~12)mL;所述第一溶剂和第二溶剂的体积比为(5~15):1。
[0007]优选的,步骤S2的具体操作为:对结晶体系升温,将结晶体系内的第二溶剂蒸出,后降温进行冷冻结晶,达到结晶终温后,保温搅拌陈化。
[0008]优选的,降温冷冻结晶时加入晶种,所述的晶种为西洛他唑B晶型,所述晶种的加
入量为步骤S1中西洛他唑A晶型质量的0.5

~1


[0009]在结晶体系出现浑浊前加入所述的晶种,如果结晶体系中已经出现了浑浊,则无需加入晶种。
[0010]优选的,加入晶种后,于当前温度保温搅拌0.5~1h后,再继续搅拌降温,直至结晶体系达到结晶终温,然后保温搅拌陈化。
[0011]优选的,保温搅拌陈化温度为

10℃~30℃。
[0012]优选的,保温搅拌陈化的时间为0.5~20h。
[0013]优选的,干燥的具体条件为:采用真空干燥,干燥温度为100℃~105℃,真空干燥时间为2~4h。
[0014]本专利技术还公开了 一种西洛他唑B晶型的制剂,所述的制剂步骤为:预混合:先将所述西洛他唑B晶型的原料药、玉米淀粉、微晶纤维素、粘合剂混合,再加入甘露醇混合;总混:将预混合后的物料再加硬脂酸镁混合均匀,并进行混合均匀度的验证,再压片,最后包衣,包衣增重为5.0%,得到西洛他唑片剂。
[0015]本专利技术的有益效果是:(1)所述西洛他唑B晶型的稳定性较好,具有较好的溶出性能,溶出性能明显优于西洛他唑A晶型。
[0016](2)所述西洛他唑B晶型的制备方法简单,无需采用特殊的设备或者苛刻的工艺条件,适合工业化应用,而且得到的西洛他唑B晶型粒径分布均匀,粒径大小合适,无需粉碎即可用于制剂。
[0017](3)第一溶剂的采用,更利于西洛他唑B晶型的形成,得到符合产品要求的西洛他唑B晶型。
[0018](4)所述的第二溶剂对西洛他唑的溶解度较大,所述第一溶剂对西洛他唑的溶解度相对较小,所以将第一溶剂和第二溶剂混合后进行西洛他唑进行结晶操作,既有利于西洛他唑A晶型的溶解,形成均一的结晶体系,同时又利于降温冷冻结晶时西洛他唑B晶型的析出,从而得到高收率、高纯度的西洛他唑B晶型。
[0019](5)降温冷冻结晶时加入晶种,有利于结晶过程的进行,避免结晶体系处于较高的过饱和度影响结晶过程及产品品质;另外,加入晶种后,于当前温度保温搅拌0.5~1h后,再继续搅拌降温,该操作方式有利于西洛他唑B晶型结晶过程平稳进行,形成粒度均匀的西洛他唑B晶型,避免出现结晶过程的爆聚,影响最终西洛他唑B晶型的产品品质。
附图说明
[0020]图1为实施例1

6的西洛他唑B晶型XRD图谱;图2为实施例1的西洛他唑B晶型的HPLC谱图;图3为实施例2的西洛他唑B晶型的HPLC谱图;图4为实施例6的西洛他唑B晶型的HPLC谱图;图5为对比例1

4的西洛他唑A晶型XRD图谱;图6为西洛他唑B晶型制剂和参比制剂的溶出曲线。
具体实施方式
[0021]下面对本专利技术的具体实施方式做详细说明。本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进,因此本专利技术不受公开的具体实施例的限制。
[0022]除非另有定义,本文所使用的所有技术和科学术语与本专利技术所属
的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式,不为限制本专利技术。
[0023]实施例1向2L烧瓶中,依次加入100g市售的西洛他唑A晶型和1000mL壬烷以及100mL氯苯,开启搅拌,随后开启加热升温,西洛他唑全溶,得到结晶体系;对结晶体系继续升温,蒸出氯苯,在结晶体系不再有氯苯蒸出后,加入0.1g西洛他唑B晶型作为晶种,于当前温度,保温搅拌1h后,继续降温至20℃,并在20℃下搅拌陈化5h;20℃下恒温过滤,所得固体于真空干燥箱中100

105℃烘干3h,得到98.3g白色固体,XRD测试显示为西洛他唑B晶型,如图1,收率98.3%;HPLC测得纯度为99.87%,如图2;采用中国药典方法得到的含量为99.85%。
[0024]实施例2向2L烧瓶中,依次加入100g市售的西洛他唑A晶型和1000mL癸烷以及100mL DMAC,开启搅拌,随后开启加热升温,升温至80℃后,西洛他唑A晶型全溶,得到结晶体系;对结晶体系继续升温,蒸出DMAC,在160℃~170℃温度下,当结晶体系不再有DMAC蒸出,加入0.05g西洛他唑B晶型作为晶种,于当前温度,保温搅拌1h后,继续降温至5℃,并在5℃下搅拌陈化10h;5℃下恒温过滤,所得固体以正庚烷淋洗,然后在真空干燥箱中100

105℃烘干3h,得到98.5g白色固体,XRD测试显示为西洛他唑B晶型;收率98.5%;HPLC测得纯度为99.88%,如图3;采用中国药典方法得到的含量为99.85%。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西洛他唑B晶型的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:S1、将西洛他唑A晶型分散于溶剂中,升温至西洛他唑A晶型全溶,得到结晶体系;S2、采用冷冻结晶、蒸发结晶中的一种或两种结合进行结晶,并保温搅拌陈化;S3、恒温固液分离,并干燥,得到所述的西洛他唑B晶型;所述的溶剂为第一溶剂和第二溶剂的混合,所述第一溶剂的沸点高于所述第二溶剂的沸点;所述第一溶剂为壬烷、癸烷中的一种或两种混合,所述第二溶剂为氯苯、DMAC、DMF中的一种或几种混合。2.根据权利要求1所述一种西洛他唑B晶型的制备方法,其特征在于,所述西洛他唑A晶型与所述溶剂用量比为:1g:(3~12)mL;所述第一溶剂和第二溶剂的体积比为(5~15):1。3.根据权利要求1所述一种西洛他唑B晶型的制备方法,其特征在于,步骤S2的具体操作为:对结晶体系升温,将结晶体系内的第二溶剂蒸出,后降温进行冷冻结晶,达到结晶终温后,保温搅拌陈化。4.根据权利要求3所述一种西洛他唑B晶型的制备方法,其特征在于,降温冷冻结晶时加入晶种,所述的晶种为西洛他唑B晶型。5.根据权利要求4所述一种西洛他唑B晶型的制备方法,其特征在于,所述晶种的加入...

【专利技术属性】
技术研发人员:马振堂倪一豪马义梁倪雷王晔
申请(专利权)人:烟台万润药业有限公司
类型:发明
国别省市:

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