一种诺氟沙星组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。诺氟沙星的晶型优选C晶型或B+C混晶。有效控制了原料药在制剂中的溶出行为，保证了所制备诺氟沙星制剂与参比片体外溶出行为的相似性及体内生物等效性。采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。加药物稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种诺氟沙星组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种诺氟沙星组合物及其制备方法，属于药品


技术介绍

[0002]诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶而森菌等。诺氟沙星体外对多种耐药菌也具抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
[0003]诺氟沙星口服制剂的原研产品为日本杏林制药株式会社(KYORIN Pharmaceutical Co.,Ltd.)生产的诺氟沙星片(商品名：BACCIDAL，
バクシダール
)，1984年在日本批准上市，是日本橙皮书及我国一致性评价收载的参比制剂。
[0004]R.Barbas等报道了诺氟沙星三种晶型(A型、B型、C型)的特征，粉末X射衍射图谱的特征峰见下表。
[0005]表1诺氟沙星三种晶型XRD特征峰
[0006][0007]诺氟沙星为低溶解性、低渗透性药物，应属于BCS分类第四类；口服利用度低，性质不稳定，遇光易分解，且易吸湿。由于诺氟沙星存在多晶型，在制粒的湿热过程中可能会出现转晶。
[0008]CN106389376A采用包合物技术提高溶出度及CN105343028A采用挤出滚圆工艺提高释药速度，工艺复杂，因诺氟沙星具有引湿性，传统湿法制粒工艺接触高温高湿环境，影响药物稳定性。
[0009]CN107115312A中选择A晶型诺氟沙星原料药，采用包衣的方式优化处方工艺获得溶出度及生物利用度高的诺氟沙星片，但包衣工序复杂且容易对环境产生污染，同时存在湿热对诺氟沙星稳定性的影响。
[0010]除CN107115312A中所提到的诺氟沙星A晶型外，我们通过研究发现，C晶型或占一定比例的B+C混晶经过处方优化，原辅料直接混合后压片或灌装胶囊可获得体内外与原研参比制剂质量一致制剂组合物。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一种诺氟沙星组合物及其制备方法，采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。本专利技术研究了晶型对处方的影响，解决了诺氟沙星组合物溶出度低的问题，保证与参比制剂溶出曲线一致，并经过体内生物等效性一致性的验证，筛选出与原研参比制剂人体内生物等效的处方工艺。
[0012]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。
[0013]优选的，所述诺氟沙星为C晶型。
[0014]优选的，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～40％。
[0015]更优选的，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～25％。
[0016]优选的，所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种混合。
[0017]优选的，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和微晶纤维素中的一种或多种混合。
[0018]更优选的，所述的崩解剂为交联聚维酮。
[0019]优选的，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种混合。
[0020]本专利技术还公开了所述诺氟沙星组合物的制备方法，所述的制备方法为：所述诺氟沙星与所述崩解剂混合均匀后，再与其它辅料进行混合均匀，然后制备成胶囊或片剂。
[0021]本专利技术的有益效果是：
[0022](1)本专利技术所选择原料药晶型为C晶型或B+C混晶原料药，有效控制了原料药在制剂中的溶出行为，保证了所制备诺氟沙星制剂与参比片体外溶出行为的相似性及体内生物等效性；
[0023](2)本专利技术通过筛选优化合适的崩解剂类型及比例，保证崩解性能的同时，使溶出曲线保持与参比制剂一致；本专利技术通过优化各原辅料比例，筛选出合适的比例配方，使在pH6.8介质中的体外溶出行为与参比制剂一致。
[0024](3)本专利技术的诺氟沙星组合物制备方法采用崩解剂与诺氟沙星优先混合均匀的方式，保证诺氟沙星溶出时崩解充分完全，使每个制剂单位均达到崩解与溶出效果，提高溶出速率，保证诺氟沙星在体内的生物利用度，保证了药品质量；
[0025](4)本专利技术中采用粉末直接混合工艺，避免采用传统湿法制粒过程中水分的引入和干燥造成的高温，降低了传统湿法制粒工艺和包衣工序接触水分及高温高湿对诺氟沙星的影响；诺氟沙星具有引湿性，遇光易分解，直接混合工艺，工序简单，降低了接触光及引湿的过程风险；无需包衣即可得稳定性良好的产品，简化工艺步骤，缩短工艺周期和操作成本，降低能耗，提高了诺氟沙星的稳定性，通过加速、长期试验后溶出曲线、含量、溶出度、有
关物质等为评价指标；
[0026](5)本专利技术所制备胶囊与参比制剂质量一致，实现了与参比制剂的临床可替代。本专利技术提供的制剂价格更低廉，可及性高，降低老百姓的用药负担。
具体实施方式
[0027]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。
[0028]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0029]一、制备实施例
[0030]实施例1
[0031]实施例1提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星100份、甘露醇50份、交联聚维酮12份、二氧化硅1份。其中诺氟沙星为C晶型；所有原辅料过60目筛，处方量诺氟沙星与交联聚维酮预混后，再与其他原辅料混合均匀后进行胶囊灌装，规格为0.1g/粒。
[0032]实施例2
[0033]实施例2提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星120份、乳糖85份、羧甲基淀粉钠25份、硬脂酸镁2份。其中诺氟沙星为B+C混晶；所有原辅料过60目筛，处方量原辅料混合均匀后进行压片，片重为0.1g/片。
[0034]实施例3
[0035]实施例3提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星80本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种诺氟沙星组合物，其特征在于，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。2.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为C晶型。3.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～40％。4.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～25％。5.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯占美，韩志鹏，张加泽，刘刚，张凤云，范林，胡雪芳，孙宝佳，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：