抗结核病药物的新颖的药学组合物及其制备方法技术

一种抗结核病药物的口服药学组合物，它含有利福平和／或异烟肼，其中，利福平和／或其它药物的生物利用度得到提高。较佳的是，通过阻止由异烟肼的存在导致的利福平的降解来提高利福平的生物利用度。利福平和／或异烟肼可以以缓释和／或延长释放的形式存在，这样药物在ｐＨ为１－４时溶出最小。较佳的是，使用ｐＨ敏感性聚合物处理药物从而实现利福平和／或异烟肼的缓释。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗结核病药物的新颖的药学组合物及其制备方法结核病主要是发展中国家的一大问题，但是近来在发达国家感染了HIV的个体感染分支杆菌的情况也在增加。由于抗药性的出现，使得结核病治疗的手段更复杂。结核病的抗药性是由于不恰当的开药方和服用药物的结果，实际上是单一治疗导致。为了减少单一治疗的可能性，世界卫生组织(WHO)和国际抗结核病和肺疾病联盟(IUATLD)已推荐应组合给予抗结核病药物(“用于治疗结核病的固定剂量组合的片剂”，于1999年4月27日在Geneva的非正式会议上的报告，世界卫生组织可传染疾病组，1999)。一线药物的许多组合含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这种固定剂量组合(FDC)片剂提供了一种简单的将正确数目的药物以正确剂量传送的方法，因为所有必需的药物都组合在单一的药片中。根据患者体重改变药丸的数目，能传送完全的治疗而不需计算剂量。但是，这种FDC片剂并不是没有缺点。主要的问题是在其它药物的存在下利福平的生物利用度受到不利的影响。许多研究者已对FDC片剂的这种问题的几个方面进行了研究，并且在文献中记录了几个建议。WHO认为如果不严格控制生产过程，那么当利福平与其它药物组合于同一制剂中时其生物利用度将受到负面的影响。在此基础上，WHO和IUATLD于1994年提出了联合声明，建议应在结核病的治疗中仅使用质量好且已证明了利福平的生物利用度的FDC片剂(无名氏，1994，Tuber.LungDis.，75180-181)。国际结核病和肺疾病杂志的一期专门增刊中几篇即将发表的论文致力于研究FDC片剂的质量保证。它们包括评估利福平生物利用度的简化的方案以及这个方案在南非和印度进行的研究中的应用(G.A.Ellard，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3，11，Suppl.3，S284-5；H.Mclleron等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3，11，Suppl.3，S329-35；R.Panchagnula等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3，11，Suppl.3，S336-42)、检测利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的高效液相色谱法(P.Smith等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3，11，Suppl.3，S325-28)、确保利福平生物利用度研究的实验熟练程度的方法(G.A.Ellard，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3，11，Suppl.3，S343-46)、在异烟肼的存在下利福平的溶出试验的改进方法(C.J.Shishoo等人，1999，Int.J.Pharm.，Nov 10，190(1)109-23)和利福平的药理学综述(G.A.Ellard等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3，11，Suppl.3，S301-8，S317-21)。已报道组合物产品中利福平吸收差的原因可能是它在胃酸性条件下分解，异烟肼的存在加快了这种分解(C.J.Shishoo等人，1999，Int.J.Pham.，Nov 10，190(1)109-23；S.Singh等人，2000，Pham.Pharmacol.Commun，6491-494)。Singh等人提出了这种降解的机制(S.Singh等人，2000，Pharm.Pharmacol.Commun，6405-410)。研究表明，在酸性条件下，缺乏异烟肼时利福平分解成3-甲酰基利福霉素，当存在异烟肼时，3-甲酰基利福霉素与异烟肼反应成腙。此外，该研究提出，3-甲酰基利福霉素一旦形成，它将通过快速的二级反应与异烟肼相互作用形成腙。由于腙在酸性条件下不稳定，它以可逆的方式通过缓慢的一级反应再生3-甲酰基利福霉素和异烟肼。在这复杂的反应过程中，利福平进一步被降解，而异烟肼得到恢复。Devani等人也讨论了在还原性糖的存在下从异烟肼形成腙的动力学(M.B.Devani等人，1985，J.Pharm.Sci.，74，427-432)。没有哪个报道提出使用药学技术来解决上述问题。本专利技术者在进行细致的实验和花费了相当大量的智力劳动和时间后发现了一种新颖的解决FDC药片中药物的生物利用度的问题的方法。本文所述的专利技术公开了抗结核病药物的组合物，在专利技术中尝试阻止异烟肼存在时利福平生物利用度的损失。在实验过程中，专利技术者发现异烟肼存在下利福平的降解是pH依赖性的。pH为1左右的降解最小，pH在2-3的范围内降解突然增加。之后，pH在3以上降解又最小。胃内容物的pH通常在1-3之间，这使得当口服利福平与其它抗结核病药物(具体是异烟肼)时产生明显的降解。通过使两种药物在胃肠道内的不同位置释放而不使任一种药物的总生物利用度受损这种控制药物的释放或溶出的方法解决了上述问题。即两种药物利福平和异烟肼于胃肠道中在溶解状态下互不接触，从而阻了它们之间的相互作用。此组合物可以含有其它已知的抗结核病药物，如盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺。采用许多技术可实现活性成分的位点特异性释放，如a)通过使用pH敏感性物质控制利福平和异烟肼在胃肠道的不同位置释放；b)通过使用pH敏感性物质形成隔离层和/或基质控制药物的溶出，从而避免利福平和异烟肼在溶液状态下的接触；c)使用药物的不同晶形，这样药物的溶出速率有明显的差异；d)使用甲基聚硅氧烷、天然油和合成油等物质修饰利福平的表面活性剂作用，使用这些物质减少利福平的表面活性剂作用，也相应减少了它的溶解度。较佳的是，将该药物修饰成在pH约为5.0时释放。在pH为5.0时，该药物快速地释放，这样其生物利用度没有损失。而其它药物在胃中更酸性(pH1.0-3.0)的条件下释放。此外，本专利技术公开了抗结核病药物口服悬浮液形式的固定剂量组合物。悬浮液型的剂型对固定剂量组合物特别重要，其中单次剂量的活性成分的总量非常高。这种高剂量不能装填到硬的或软的明胶胶囊中。即使压制片剂也太大，难以咽下。让人惊异的是，在本专利技术中，可方便地以口服悬浮液形式给予其一种或多种活性成分以持续释放或缓释形式存在的抗结核病药物的这种高剂量组合物，而不导致任何一种活性成分的生物利用度的损失。可通过制备具有pH依赖性的缓释特征的利福平和/或异烟肼的分子分散体达到这种结果，甚至当药物经磨细成粉末时。这种粉末可以与其它药物混合并压成片剂，或者与其它药物配制成悬浮液。另一优点是对于高剂量药物来说是严重问题的药片的大小的增加最小。此外，活性成分可以是遮味形式。这种剂型对于大规模的结核病治疗以及减少常由于对现有类型的剂型的非顺从性而产生的抗药性的出现是非常需要的。活性成分可以具有隔离层，以阻止药物-药物/赋形剂的相互作用。悬浮液可以是即时使用型，或者在使用前进行配制。较佳的即时使用型悬浮液将具有非水基质/载体。悬浮液基质的合适例子包括乙二醇和乙二醇衍生物、碳酸异丙二烯酯、甘油、动物油、植物或矿物油、中链甘油三酯、天然植物油与亚烷基多元醇的转酯产品、多元醇与脂肪酸的酯。悬浮液剂型的其它成分包括本领域熟练技术人员已知的悬浮剂、粘性赋予剂(viscosity imparting agent)、防结块剂、甜味剂、香料、着色剂等本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服的抗结核病药学组合物，它含有利福平和／或异烟肼，其中，利福平和／或其它药物的生物利用度得到提高。

【技术特征摘要】
IN 2000-8-9 720/DEL/20001.一种口服的抗结核病药学组合物，它含有利福平和/或异烟肼，其中，利福平和/或其它药物的生物利用度得到提高。2.一种口服的抗结核病药学组合物，它含有利福平和/或异烟肼，其中，更佳的是，通过阻止由异烟肼的存在所引起的利福平的降解从而提高利福平的生物利用度。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平和异烟肼在溶液状态下互不接触。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平和异烟肼在pH为1-4的溶液状态下互不接触。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平以缓释和/或延长释放的形式存在，这样它在pH为1-4之间溶出的量最小。6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，异烟肼于缓释和/或延长释放的形式存在，这样该药物在pH为1-4之间的溶出最小。7.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，通过用pH敏感性聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们缓释，所述聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、藻酸、甲基丙烯酸聚合物、卡波姆、波拉克力林钾和脱乙酰壳多糖。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，利福平和/或异烟肼以分子分散体的形式与导致药物缓释的pH敏感性聚合物一起存在。9.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，通过使用与pH无关的聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们延长释放，这些聚合物包括纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素；天然的树胶如黄原胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和阿拉伯树胶。10.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，这些组合物调配在药盒中，药物以个别的单位剂型存在。11.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，利福平和/或异烟肼以微粉化的形式存在。12.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有在pH为1-4时其溶解度减少的结晶型或多晶型的利福平和/或异烟肼。13.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有使胃内容物pH提高到3以上的缓冲剂。14.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有生物利用度提高剂如胡椒碱和印度药草制剂如特利卡土。15.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物可高效低成本生产，并且易于给药，例如以片剂、胶囊、悬浮液、锭剂、凝胶和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A辛格，R贾殷，
申请(专利权)人：灵药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]