对映异构体纯的阿片样物质二芳基甲基哌嗪及其使用方法技术

本发明专利技术涉及（－）３－（（Ｓ）－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－烯丙基－２，５－二甲基－１－哌嗪基）（３－噻吩基）甲基）苯酚及其药学可接受的酯或盐，其基本上是对映异构体纯的形式，可用作受体结合物质，如，作为介导止痛的治疗剂；作为共同给药剂与各种其它的生物活性组合物包括麻醉药、巴比妥类药物、止痛药等共同给药，用于降低、治疗、逆转或预防药物介导的呼吸抑制，所述呼吸抑制是直接或间接地由使用这些各种生物活性组合物所引起的；以及用作激动剂／拮抗剂对中的共轭物，用于验证／检测受体和神经递质的功能；和用作治疗剂，用于对抗药物成瘾、酒精成瘾、心脏病、药物过量、咳嗽、肺水肿、腹泻、呼吸疾病和胃肠疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及一种新型的、基本上是消旋纯的二芳基甲基哌嗪化合物，其可用作受体结合物质，例如，用作μ和/或δ受体阿片样物质(opioid)化合物介导止痛；用作治疗剂，与各种其它的生物活性组合物包括麻醉药、巴比妥类药物、止痛药等共同给药，可降低、治疗、逆转或预防药物介导的呼吸抑制，所述的呼吸抑制是直接或间接地由使用这些各种生物活性组合物所引起的；用作激动剂/拮抗剂对中的共轭物，用于验证/检测受体和神经递质的功能；和用作治疗剂，用于对抗药物成瘾、酒精成瘾、心脏病、药物过量、精神病、咳嗽、肺水肿、腹泻、呼吸疾病和胃肠疾病。相关技术描述在阿片样物质生物化学的研究中，已经识别了大量的内原性阿片样物质化合物和非内源性阿片样物质化合物。在这种努力中，大量的研究集中在对阿片样物质药物作用机制的了解，特别是因为这一机制涉及到细胞和分化组织阿片制剂受体。阿片样物质药物通过它们与细胞和分化组织受体的结合选择性被典型地分类，特异的药物品种作为配体与这些受体结合。这些受体包括μ、δ、σ和κ受体。有名的麻醉性阿片制剂，如吗啡及其类似物，对阿片制剂μ受体有选择性。μ受体介导止痛、呼吸抑制和胃肠转运的抑制；κ受体介导止痛和镇静以及σ受体介导多种多样的生物活性。阿片样物质δ受体存在的发现相对较近，其在内原性脑啡肽的分离和表征之后而发现的，内原性脑啡肽作为δ受体的配体。过去十年对δ受体的研究得到大量有关δ受体的信息。δ受体介导止痛，但看起来不像是以μ受体特征的方式抑制肠转运。阿片样药剂通常被表征为激动剂或拮抗剂。激动剂和拮抗剂是识别受体和与受体结合的药剂，其影响(引发或阻断)生化/生理过程，即通常公知的转导过程。激动剂抑制或阻碍含受体的组织内神经递质的输出，如抑制疼痛应答，或影响其它与输出相关的现象。拮抗剂也与受体结合，但其不抑制神经递质的输出。因此，拮抗剂与受体部位结合从而阻断对相同受体具有选择性的激动剂品种的结合美国专利5,658,908(Chang等人)描述了同时具有μ和δ受体活性的阿片样物质二芳基甲基哌嗪。然而，在实验室中合成的这些化合物具有至少一个不对称碳原子，总是产生没有光学活性的外消旋混合物。相比之下，拥有不对称碳原子的天然存在的化合物几乎总是具有光学活性的。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L、或R和S用于表示与分子的手性中心有关的绝对构型。前缀(+)和(-)、或d和l用于指定化合物引起的平面偏振光的旋转方向。用(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能使平面偏振光的平面旋转。对于给定的化学结构，不同的光学活性化合物被称为立体异构体，除了彼此互为镜像之外，它们是相同的。一个具体的立体异构体也可称作对映异构体，这些异构体的混合物被称为对映异构体混合物或外消旋混合物。立体化学纯度在药学领域是至关重要的，其中许多重要的处方药具有手性。示例性的例子是l型的普萘洛尔，已知l型是d型的对映异构体效力的100倍。此外，光学纯度也是重要的，因为某些异构体事实上可能是有害的而不是简单地惰性。例如，当开出处方用于控制怀孕期间的晨吐时，已经建议酞咪哌啶酮的d型对映异构体是安全的和有效的镇静剂，而相应的l型对映异构体是强致畸剂。尽管上述Chang等人的专利认识到二芳基甲基哌嗪可具有光学活性形式并可合成出单独的对映异构体形式，但其没有给出本专利技术要求保护的光学活性形式的实施例。虽然此前通常可得出这样的结论所述二芳基甲基哌嗪的外消旋混合物和所包括的对映异构体具有类似的活性，本专利技术人已经发现使用本专利技术的异构体纯的二芳基甲基哌嗪具有基本上所无法预见的优点。专利技术概述本专利技术涉及具有下式(I)结构的化合物或其药学可接受的酯或盐 其IUPAC命名为(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩)甲基)苯酚。式(I)化合物的药学可接受的酯的例子包括式(I)化合物中羟基的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(如正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧烷基(如苯氧甲基)和芳基(如苯基)；烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)；氨基酸酯(如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；二羧酸酯(如琥珀酸单酯)；碳酸酯(如乙氧羰基)；氨基甲酸酯(如二甲氨基羰基、(2-氨乙酸)氨基羰基)和无机酸酯(如单、二或三磷酸酯)。式(I)化合物的药学可接受的盐的例子包括与适当的碱形成的盐，所述碱例如碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)、铵和NX4+(其中X为C1-C4烷基)。氨基的药学可接受的盐包括有机羧酸，如醋酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸(lactobionic)、反丁烯二酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸(isethionic)、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸(sulfamic)。具有羟基的化合物的药学可接受的盐由所述化合物的阴离子结合适当的阳离子组成，适当的阳离子如Na+、NH4+或NX4+(其中X为例如C1-C4烷基)。为了治疗之用，式(I)化合物的盐将是药学可接受的，即，它们将是与药学可接受的酸或碱形成的盐。然而，例如，在药学可接受的化合物的制备或提纯中，发现也可使用不是药学可接受的酸或碱的盐。所有的盐，无论是否是与药学可接受的酸或碱所形成的盐，都在本专利技术的范围之内。式(I)的化合物可用作外源性受体结合(combinent)化合物，可用于与阿片样物质受体结合。此外，该化合物可以是激动剂/拮抗剂对中的共轭物，激动剂/拮抗剂对可用于有关细胞或分化组织体系中神经递质功能的转导检验。除了受体检验之外，差别结合、对细胞的特定应用、组织学的和肉体监视和评定目的，上述式(I)的化合物显示特定的生物活性特征，使其可用作各种生理学和病理学疾病的治疗剂。式(I)的分子介导止痛，降低了呼吸抑制，可进一步用于治疗腹泻、精神病、呼吸暂停、认知障碍、心脏病、咳嗽、肺水肿、胃肠机能紊乱、脊椎损伤和药物成瘾。另外，本专利技术一方面涉及一种药物组合物，其包括(i)一种μ受体激动剂治疗剂，其介导呼吸、肌肉或恶心副作用，和(ii)对于降低、治疗或预防所述副作用的有效量的下式化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐 另外，在包括组织或离散细胞位点的疾病状态中，就存在或暗示阿片样物质受体的退化或机能障碍而言，发现本专利技术的阿片样化合物的同位素标记物可用于诊断和成像应用，如，包括脑的正电子发射层析成象(PET)扫描的诊断技术。本专利技术的另一方面包括一种介导止痛的方法，该方法包括施用有效量的下式的阿片样物质受体激动剂化合物(-)3-((S)-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)(3-噻吩基)甲基)苯酚或其酯或盐 式(I)化合物可在药学可接受的载体中给药。本专利技术的另一方面涉及用阿片样物质μ受体激动剂治疗剂治疗需要其患者的方法，同时削弱由于给药易引起的呼吸抑制，该方法包括对患者施用所述的阿片样物质μ受体激动剂治疗剂，有效量的阿片样物质受体激动剂可削弱呼吸抑制，阿片样物质受体激动剂化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基本上纯的下式化合物（－）３－（（Ｓ）－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－烯丙基－２，５－二甲基－１－哌嗪基）（３－噻吩基）甲基）苯酚或其药学可接受的酯或盐：＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宽仁，
申请(专利权)人：安达制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]