酪氨酰衍生物及其作为P2X7受体调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及酪氨酰衍生物与它们的药用盐；也公开了其组合物和制备该化合物的方法。所述化合物可用于治疗Ｐ２Ｘ↓［７］受体的作用介导的哺乳动物疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
酪氨酰衍生物及其作为p2x的制作方法
技术介绍
本专利技术大体上涉及嘌呤P2受体领域。具体的，本专利技术涉及新的嘌呤P2X受体化合物及其制备方法。更具体的，本专利技术涉及化合物，它们的中间体，及其具有P2X受体亚型7(P2X7)对映体结合抑制活性，且具有预防和/或治疗与腺苷5’-三磷酸酯或其它天然或合成的核苷酸相关的疾病的作用的对映异构体。P2受体通常分为胞外核苷酸的代谢型核苷酸受体或变力性受体。代谢型核苷酸受体(通常表示为P2Y或P2Yn，其中“n”是表示亚型的下标整数)不同于变力性受体(通常表示为P2X或P2Xn)，因为它们基于不同的基本跨膜信号转导方式P2Y受体通过G蛋白-耦合系统起作用，而P2X受体是配体-门控离子通道。这些P2X受体的配体是ATP，和/或其它天然的核苷酸，例如，ADP，UTP，UDP，和/或合成的核苷酸，例如2-甲硫基ATP。人们已经提出了P2受体的一种治疗作用，例如，用于囊状纤维化(Boucher等人(1995)Belardinelli等(eds)腺苷酸和腺嘌呤核苷酸从分子生物学到综合生理学(From Molecular Biology to IntegrativePhysiology)(Kluwer Acad，Norwell Mass.)第525-532页)，糖尿病(Loubatieres-Mariani等(1995)Belardinelli等人(eds)，同上，第337-345页)，免疫性和炎症性疾病(Di Virgilio等(1995)Belardinelli等(eds)，同上，第329-335页)，恶性肿瘤(Rapaport(1993)Drug Dev.Res.28428-431)，便秘和腹泻(Milner等(1994)Kamm等(eds.)便秘及相关的失调Pathophysiology and Management in，Adults andChildren(Wrightson Biomedical，Bristol)第41-49页)，行为紊乱诸如癫痫症，沮丧和衰老-相关的变性疾病(Williams(1993)Drug.Dev.Res.28438-444)，避孕和不孕(Foresta等(1992)J.Biol.Chem.25719443-19447)，以及伤口愈合(Wang等(1990)Biochim.Biophys.Res.Commun.166251-258)。迄今为止，已经鉴定了至少7个P2X受体及其cDNA编码序列。P2X1cDNA克隆自大鼠输精管的平滑肌(Valera等(1994)Nature 371516-519)，且P2X2cDNA克隆自PC12细胞(Brake等(1994)Nature 371519-523)。根据它们与P2X1且P2X2的序列相似性，其它5个P2X受体已在cDNA文库中发现(P2X3Lewis等(1995)Nature 377432-435，Chen等(1995)Nature 377428-431；P2X4Buell等(1996)EMBO J.1555-62，Seguela等(1996)J.Neurosci.5448-55，Bo等(1995)FEBS Lett.375129-133，Soto等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 933684-3688，Wang等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.220196-202；P2X5Collo等(1996)J.Neurosci.162495-2507，Garcia-Guzman等(1996)FEBS Lett.388123-127；P2X6Collo等(1996)，同上述，Soto等(1996)Biochem.Biophys.Res.Commun.223456-460；P2X7Surprenant等(1996)Science 272735-738)。大鼠P2X受体氨基酸序列的比较参见Buell等的(1996) Eur.J.Neurosci.82221-2228。快速激活的天然P2X受体形式，非选择性阳离子通道通过ATP激活。大鼠P2X1和大鼠P2X2具有相等的Na+和K+渗透性但显著地小于对Cs+的渗透性。由P2X受体形成的通道通常具有高度的Ca2+渗透性。克隆的大鼠P2X1，P2X2和P2X4受体显示出与天然受体相同的Ca2+渗透性。然而，通过P2X受体形成离子微孔或结合ATP的机制是未知的。多种组织和细胞类型，包括上皮的，免疫的，肌肉的和神经元的，表达至少一种形式的P2X受体。P2X4受体在大鼠中枢神经系统中的广泛分布表明了中枢神经系统中P2X4-介导的活动的作用。然而，对单独P2X受体作用的研究受缺乏受体亚型-特异性激动剂和拮抗剂的阻碍。例如，一种用于研究ATP-门控通道的激动剂为α，β亚甲基ATP(meATP)。然而，P2X受体对激动剂显示出不同的敏感性其中P2X1和P2X2分别为meATP-敏感的和不敏感的。此外，meATP与P2X受体的结合并不总是在开放的通道中发生。P2X受体在大鼠脑中的主要形式，P2X4和P2X6受体，不能被苏拉明(suramin)或PPADS阻断。P2X受体的这两种形式也不被meATP激活，因此在用现代药理学手段进行的研究中是难控制的。P2X1-6受体的功能性特性基本上类似于其它两种促离子型受体，烟碱酸和兴奋性氨基酸受体的，且因此对超过大约200 D的阳离子是相对非渗透性的。促离子型P2X家族的一个最重要成员是P2X7受体。Di Virgilio，F.，等(1998)Cell Death and Differentiation 5191；Di Virgilio，F.，等(1995)Immunology Today 16524。P2X7离子通道与这些通道显著地不同，其由595个氨基酸(AA)长的未知数目的亚基(比其它6个P2X受体长200 AA)聚合形成的，且通过高浓度的胞外ATP刺激产生一种不同大小(3-5nm)的非选择性膜微孔并能渗透分子量高达900道尔顿的亲水性分子。Suprenant，A.，等(1996)Science 272735。选择性激活分枝杆菌-感染细胞中的P2X7受体可提供一种用于治疗肺结核的新方法，以及一种富含于P2X7受体中用于许多肿瘤的有效抗癌剂。这些受体主要地，若非排它地，由单核吞噬细胞表达，其介导细胞毒素应答、细胞因子释放和细胞融合。Di Virgilio，F.，等(1998)Drug Dev.Res.45207；Falzoni，S.，等(1995)J.Clin.Invest.951207。巨噬细胞和小神经胶质细胞中P2X7受体的激活导致成熟白介素-1β在对脂多糖(LPS)刺激的应答中大量和快速地释放。IL-1β在免疫应答诱导中的主要重要性，包括促进对抗原的应答，前列腺素的合成，成纤维细胞、血液嗜中性白细胞的增殖，以及诱导其它细胞因子的合成。由于可能与免疫调节和炎性反应相关，发展选择性P2X7拮抗剂将是最重要的。人们已经证明了人巨噬细胞对评价P2X7激动剂和拮抗剂非常有用。化合物KN62(1-N，0-(双(1，5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基)-4-苯基哌嗪)是一种以50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下列通式的化合物＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立地为氢，Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ１－Ｃ４取代的烷基，Ｃ１－Ｃ４烷氧基，Ｃ１－Ｃ４取代的烷氧基，Ｃ１－Ｃ４酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；Ｒ↓［３ ］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，和Ｒ↓［８］独立地为ＣＨ或氮；Ｒ９是氢或甲基；Ｒ１０是Ｃ＝Ｏ或（ＣＨ２）↓［ｎ］；其中ｎ为０，１，２，３或４；Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］独立地为氮或ＣＨ；　 　Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地为氢，氘，氚或卤素；以及Ｘ↓［３］是氮或ＣＨ。

【技术特征摘要】
US 2001-12-21 60/342,9771.一种下列通式的化合物 其中R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4取代的烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4取代的烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R3，R4，R5，R6，R7，和R8独立地为CH或氮；R9是氢或甲基；R10是C＝O或(CH2)n；其中n为0，1，2，3或4；R11和R12独立地为氮或CH；X1和X2独立地为氢，氘，氚或卤素；以及X3是氮或CH。2.权利要求1的化合物的药用盐。3.权利要求1的化合物，其中R1为邻位取代的甲基；R2为氢；R3和R8分别为N；R4，R5，R6，和R7分别为CH；R9为甲基；R10为(CH2)n，其中n为0；R11和R12分别为CH；X1和X2分别为氚；且X3为N。4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢；R3和R8独立地为N；R4，R5，R6，和R7独立地为CH；以及R11，R12和X3独立地为CH。5.权利要求1的化合物，其中R3和R8独立地为N，且其中R4，R5，R6和R7独立地为CH。6.权利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8独立地为CH，且R4和R7独立地为N。7.权利要求1的化合物，其中R3，R4，R7和R8独立地为氮且R5和R6独立地为CH。8.权利要求1的化合物，其中R3，R5，R6和R8独立地为氮，且R4和R7独立地为CH。9.权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且R10为(CH2)n，其中n等于1。10.权利要求1的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且R10为(CH2)n，其中n等于2。11.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氟代基团，且R2为氢。12.权利要求1的化合物，其中R1是对位的甲基，且R2为氢。13.权利要求1的化合物，其中R1是对位的硝基，且R2为氢。14.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲基，且R2为氢。15.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的氟代基团，且R2为氢。16.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的氯代基团，且R2为氢。17.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氯代基团，且R2为氢。18.权利要求1的化合物，其中R1是对位的碘代基团，且R2为氢。19.权利要求1的化合物，其中R1是对位的甲氧基，且R2为氢。20.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氰基，且R2为氢。21.权利要求1的化合物，其中R1是对位的乙酰基，且R2为氢。22.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲氧基，且R2为氢。23.权利要求1的化合物，其中R1是邻位的甲基，且R2为间位的甲基。24.权利要求1的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为氢。25.权利要求1的化合物，其中R1是间位的三氟甲基，且R2为氢。26.权利要求1的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为对位的氯代基团。27.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢，R11为氮，且R12为CH。28.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢，且R11和R12为氮。29.权利要求1的化合物，其中R1是对位的氨基，且R2为氢。30.一种下列通式的化合物 其中R1是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；R9为氢或甲基；且X1和X2独立地为氢，氘，氚，或卤素。31.权利要求30的化合物的药用盐。32.一种下列通式的化合物 其中R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4酰基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，或烷基二氨基；R9为氢或甲基；X1和X2独立地为氢，氘，氚，或卤素；以及X3为CH或氮。33.权利要求32的化合物的药用盐。34.一种下列通式的化合物 其中R1和R2独立地为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，氰基，硝基或氨基；R3，R4，R5，R6，R7，和R8独立地为CH或N；n为0，1，2，3，4；以及当n是0时，R1或R2不是氢。35.权利要求34的化合物的药用盐。36.权利要求34的化合物，其中R3和R8独立地为N，且其中R4，R5，R6，和R7独立地为CH。37.权利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8独立地为CH，且R4和R7为氮。38.权利要求34的化合物，其中R3，R4，R7，和R8独立地为N，且R5和R6独立地为CH。39.权利要求34的化合物，其中R3，R5，R6，和R8独立地为氮，且R4和R7独立地为CH。40.权利要求34的化合物，其中R1为氢，R2为氢，且n等于1。41.权利要求34的化合物，其中R1是对位的氟代基团，且R2为氢。42.权利要求34的化合物，其中R1为对位的甲基，且R2为氢。43.权利要求34的化合物，其中R1为对位的硝基，且R2为氢。44.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的甲基，且R2为氢。45.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的氟代基团，且R2为氢。46.权利要求34的化合物，其中R1为邻位的氯代基团，且R2为氢。47.权利要求34的化合物，其中R1为间位的氯代基团，且R2为氢。48.权利要求34的化合物，其中R1是间位的氯代基团，且R2为对位的氯代基团。49.一种鉴定哺乳动物中富含嘌呤P2X7受体的肿瘤细胞的方法，包括给哺乳动物施用足以标记嘌呤受体的权利要求1的化合物。50.权利要求49的方法，其中化合物在邻位被甲基取代；R2为氢；R3和R8分别为氮；R4，R5，R6，和R7分别为CH；R9为甲基；R10为(CH2)n，其中n为0；R11和R12分别为CH；X1和X2分别为氚；且X3为氮。51.一种治疗哺乳动物医学病症的方法，包括给需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1，30，32或34的化合物。52.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求1化合物的一种药用盐。53.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求30化合物的一种药用盐。54.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求32化合物的一种药用盐。55.权利要求51的方法，其中化合物是权利要求34化合物的一种药用盐。56.权利要求51的方法，其中的哺乳动物是人。57.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种炎性疾病。58.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种免疫系统疾病。59.权利要求51的方法，其中的医学病症是风湿性关节炎。60.权利要求51的方法，其中的医学病症是肺结核。61.权利要求51的方法，其中的医学病症是不孕症。62.权利要求51的方法，其中的医学病症是炎性肠病。63.权利要求51的方法，其中的医学病症是红斑狼疮。64.权利要求51的方法，其中的医学病症是需要器官移植的患者的免疫应答抑制。65.权利要求51的方法，其中的医学病症是癌症且癌症中的肿瘤细胞富含P2X7受体。66.权利要求65的方法，其进一步包括共施用一种细胞毒性剂。67.权利要求66的方法，其中细胞毒性剂是一种拓扑异构酶-II抑制剂。68.权利要求67的方法，其中拓扑异构酶-II抑制剂选自鬼臼亚乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。69.权利要求51的方法，其中的医学病症是一种创伤。70.权利要求69的方法，其中的医学病症是一种慢性创伤。71.一种诱导患者的赘生性细胞的细胞程序性死亡的方法，包括给患者施用权利要求1，30，32，或34的化合物和药用载体。72.权利要求71的方法，其进一步包括共施用一种细胞毒性剂。73.权利要求72的方法，其中细胞毒性剂是一种拓扑异构酶-II抑制剂。74.权利要求73的方法，其中拓扑异构酶-II抑制剂选自鬼臼亚乙苷(VP-16)，鬼臼霉素，和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26)。75.一种化合物，选自下列酪氨酰基哌嗪衍生物a.(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-硝基苯基)-哌嗪；b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(对-甲苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(2-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪；b.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-腈苯基)-哌嗪；c.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氯苯基)-哌嗪；d.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪；e.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苄基-哌嗪；f.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-苯乙基哌嗪；g.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-碘代苯基)-哌嗪；h.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-乙酰基苯基)-哌嗪；i.1-[(S)-N-叔丁氧羰基-N-甲基-酪氨酰基]-4-(4-氟代苯甲基)-哌嗪；j.1-[(S)-N-叔丁氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮耶尔吉奥瓦尼巴拉尔迪，皮耶尔A博雷亚，
申请(专利权)人：王者制药研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]