2-氨基-烟酰胺衍生物及其作为VEGF-受体酪氨酸激酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的２－氨基－烟酰胺衍生物、其Ｎ－氧化物或可能的互变异构体或该化合物的可药用盐单独或与一种或多种其它药物活性化合物联合在制备用于治疗对抑制ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途，其中ｎ是从１到６，包括６；Ｗ是Ｏ或Ｓ；Ｒ＃－［１］和Ｒ＃－［３］彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；Ｒ＃－［２］表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和０、１或２个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；Ｒ和Ｒ′彼此独立地是氢或低级烷基；Ｘ表示芳基或含有一个或多个环氮原子和０、１或２个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；本发明专利技术还涉及新的式（Ｉ）的２－氨基－烟酰胺衍生物及其制备方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2-氨基-烟酰胺衍生物本身或其与一种或多种其它药物活性化合物联合在制备用于治疗对抑制VEGF-受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病、特别是肿瘤疾病、视网膜病或与衰老有关的黄斑变性的药物组合物中的用途；在动物、特别是人中治疗所述疾病的方法；新的2-氨基-烟酰胺衍生物及其制备方法。已知某些疾病与血管生成的失调有关，例如由于眼新血管生成引起的疾病如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、与衰老有关的黄斑变性、牛皮癣、成血管细胞瘤、血管瘤、子宫内膜异位、特别是肿瘤疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤(例如白血病)。根据最近的发现，在胚胎发育和正常生长以及各种病理学异常和疾病的过程中，在调节血管系统及其成分的生长和分化的网络中心存在着称为“血管内皮生长因子”(＝VGEF；最初称为“血管渗透性因子”，＝VPF)的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier，G.等，Trends in Cell Biology 6，454-6和其中引用的参考文献)。VEGF是一种二聚的、二硫键连接的46-kDa的糖蛋白，由正常细胞系和肿瘤细胞系产生。它是一种内皮细胞特异性的促细胞分裂剂，在体内试验系统(例如兔角膜)中显示血管生成活性，是内皮细胞和单核细胞的趋化因子并诱导内皮细胞中的纤溶酶原激活物，然后，所述纤溶酶原激活物在毛细血管形成过程中参与细胞外基质的蛋白分解。已知有多种VEGF的同种型，它们的生物学活性相当，但在分泌细胞的种类以及对肝素的结合能力上有差异。此外，还有其它VEGF家族的成员，例如“胎盘生长因子”(PLGF)和VEGF-C。VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。其特征在于一个具有七个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和一个细胞内的酪氨酸激酶结构域。已知有多种VEGF受体类型，例如VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。大量的人类肿瘤、特别是神经胶质瘤和癌，均表达高水平的VEGF及其受体。因此有人推测由肿瘤细胞释放的VEGF可以以旁分泌的方式刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，从而通过增加血液供给量加速肿瘤的生长。VEGF表达的增加可以解释在患有神经胶质瘤的患者中出现脑水肿的原因。VEGF作为肿瘤血管生成因子在体内作用的直接证据来自VEGF表达或VEGF活性受到抑制的研究。这可以用抑制VEGF活性的抗体、抑制信号传导的显性失活的VEGFR-2突变体或反义-VEGF RNA技术来实现。所有途径均由于对肿瘤血管生成的抑制作用而导致神经胶质瘤细胞系或其它肿瘤细胞系在体内的生长减少。血管生成被认为是其生长超过了约1-2mm的最大直径的肿瘤的绝对必要条件；在到达该极限后，可以通过扩散向肿瘤细胞提供氧气和营养。各种肿瘤，无论其起因如何，在达到一定尺寸后均依赖于血管生成来进行生长。在血管生成抑制剂的抗肿瘤活性中，有三种起重要作用的主要机制1)抑制血管、特别是毛细血管向无血管的休眠肿瘤内的生长，其结果是，由于达到了细胞凋亡和增殖之间的平衡而没有净的肿瘤生长；2)由于缺乏流向以及来自肿瘤的血流而防止肿瘤细胞的转移；3)抑制内皮细胞的增殖，从而避免了通常存在于血管中的内皮细胞对周围组织所产生的旁分泌生长刺激作用。令人惊奇的是，现已发现以下描述的式I的烟酰胺衍生物是一种具有有利的药理学性质的新化合物，并且能够抑制例如VEGF受体酪氨酸激酶的活性、肿瘤的生长和VEGF-依赖性的细胞增殖，以及以上或下文中提到的其它疾病。式I化合物对于抑制血管生成和/或VEGF受体酪氨酸激酶对其治疗以及预防显示有益效果的疾病开辟了一条意想不到的新治疗途径。本专利技术涉及式I化合物、其N-氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制VEGF受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途 其中n是从1到6，包括6；W是O或S；R1和R3彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基；R2表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的；R和R′彼此独立地是氢或低级烷基；X表示芳基或含有一个或多个环氮原子和0、1或2个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的。若无另外说明，文中所用的一般术语优选在本公开的内容中具有如下含义前缀“低级”是指一个基团含有最多7个(包括7个)、特别是最多4个(包括4个)碳原子，所述基团可以是直链的或带有一个或多个支链。对于化合物、盐等所用的复数形式同样指单一的化合物、盐等。任何不对称的碳原子(例如在式I化合物中，当R或R′是低级烷基时)均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因此，化合物可以以异构体混合物或纯净异构体的形式存在，优选以对映体纯的非对映体的形式存在。本专利技术还涉及式I化合物的可能的非对映体。X优选吡啶基或苯基，最优选3-或4-吡啶基。在本专利技术的一个优选的实施方案中，X被低级烷氧基取代。在本专利技术的另一个非常优选的实施方案中，X具有X′的子结构 其中Rx是氢或低级烷基。R2优选被低级烷基、低级链炔基、卤素(优选氟)和三氟甲基单取代或二取代的苯基；或被低级烷基、优选叔丁基取代的环烷基、优选环己基。R3优选是氢。W优选是0。整数n优选1或2，特别优选1。低级烷基优选含有1至7个(包括7个)、优选1至5个(包括5个)碳原子的直链或支链烷基；优选的低级烷基是戊基，例如正戊基；丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基或甲基。优选低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。低级酰基优选甲酰基或乙酰基。“芳基”是通过位于基团的芳环碳原子上的键与分子结合的芳香族基团。在优选的实施方案中，芳基是含有6至14个碳原子的芳基，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或被一个或多个、优选最多3个、特别是1或2个取代基所取代，所述取代基选自氨基、单-或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链烷酰基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、低级烷磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、烷基苯磺酰基、卤代-低级烷基巯基、卤代-低级烷基磺酰基、特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环和结合在环的相邻碳原子上的低级亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基。芳基优选是苯基或萘基，所述苯基和萘基均可以是未取代的或彼此独立地被1或2个取代基所取代，所述取代基选自卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基例如甲基或被卤代-低级烷基例如三氟甲基醚化的羟基；低级烷基，例如甲基或丙基；低级链炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；取代的烷基，特别是被低级烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基取代的低级烷基，例如甲基或乙基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其Ｎ－氧化物或其可能的互变异构体或该化合物的可药用盐在制备用于治疗对抑制ＶＥＧＦ受体酪氨酸激酶活性有反应的疾病的药物组合物中的用途 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ｎ是从１到６，包括６； Ｗ是Ｏ或Ｓ； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］彼此独立地表示氢、低级烷基或低级酰基； Ｒ↓［２］表示环烷基、芳基或含有一个或多个环氮原子和０、１或２个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的； Ｒ和Ｒ′彼此独立地是氢或低级烷基； Ｘ表示芳基或含有一个或多个环氮原子和０、１或２个彼此独立地选自氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳基，这些基团均可以是未取代的或单取代或多取代的。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PW曼利，G博尔德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]