用于增强皮质类固醇传递的组合物和方法技术

本发明专利技术包含一种组合物、增强功效的方法和传递位于包含至少两种渗透促进剂和溶剂以及乳化剂的基质中的皮质类固醇的方法。丙二醇和渗透增强剂的存在比例为丙二醇、渗透增强剂、和溶剂以及乳化剂总量的至少约０．７０。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
局部皮质类固醇可以使用其抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用。皮质类固醇(或肾上腺皮质激素)是对由垂体所释放的促肾上腺皮质激素或促肾上腺皮质的激素或对任何人工等同物或对血管紧张素II有响应的由肾上腺皮质所加工的任何甾族化合物(包含氢化环戊菲烷环系的脂类)(肾上腺源的性激素除外)。皮质类固醇非限制性地包括阿氯米松、安西奈德、安西法尔(amcinafel)、安西非特、beclamethasone、倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯泊尼松、氯可托龙(clocortelone)、可的索、可的松、可托多松、difluorosonediacetate、地西龙、地奈德、二氟泼尼酯、二羟可的松、去羟米松、地塞米松、地夫可特、二醋酸二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、flucetonide、氟氯奈德、氟可的松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤轻松、flucortolone、氟培龙、氟泼尼松、fluroandrenoloneacetonide、肤轻松、氟氢缩松、fluorametholone、丙酸氟替卡松、氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲基强的松、甲泼尼龙、抗酸莫米松、帕拉米松、强的松、泼尼松龙、prednidone、曲安奈德、和曲安西龙。氢化可的松是被发现局部有效的第一种皮质类固醇。此后，已经研制了是可以影响碳水化合物的代谢、抑制促肾上腺皮质激素分泌、并可以促进所产生的抗炎活性的皮质类固醇子集的其它有效的糖皮质激素。目前，局部甾族化合物在所有皮肤病药品中是最常用的药物。认为糖皮质激素是通过抑制前列腺素和花生四烯酸途径其它衍生物的形成来发挥其有效的抗炎作用的。已知糖皮质激素可以抑制磷脂酶A2——负责将花生四烯酸从细胞膜中释放出来的酶——的释放，从而可以抑制花生四烯酸途径。目前，认为糖皮质激素在细胞中通过直接诱导该酶的磷酸化而抑制磷脂酶A2。甾族化合物常被分成两类——氟化和未氟化的。已经对氟化的甾族化合物进行了化学修饰以增加其功效。这些修饰如卤化和甲基化可以改善其在靶细胞内的活性并降低其分解成无活性的代谢物的可能性。这些修饰还可能会导致更多的全身副作用。但是，对甾族化合物的化学结构进行修饰并不是增加其功效的唯一途径。局部甾族化合物制剂的效力与其通过皮肤的吸收密切相关。在应用该局部甾族化合物之前对皮肤进行的治疗也可以影响皮肤对该化合物的吸收。用角质层分离剂或者用脂肪溶剂(如丙酮)进行的处理破坏了表皮屏障并增加了渗透性。已经表明皮肤的水合也可以增加皮质类固醇类物质的渗透。一旦通过皮肤被吸收，则通过与全身给药的皮质类固醇相似的药动学途径对局部皮质类固醇类物质进行处理。皮质类固醇的效力差异很大，所以在想要增加任何特定甾族化合物的功效时遇到了挑战。
技术介绍
肾上腺皮质激素的临床效力与四种基本性质有关血管收缩、抗增生作用、免疫抑制、以及抗炎作用。局部甾族化合物会造成浅表真皮中毛细管收缩，从而减少了红斑。给定的糖皮质激素剂引起血管收缩的能力通常与其抗炎效力有关。在现有技术中使用血管收缩药试验并且由U.S.Food and Drug Administration来测定局部皮质类固醇制剂的功效。在该领域中已经根据以双盲临床研究和血管收缩试验为基础的功效将局部糖皮质激素分成了七类。第1类包括效力最高的物质，而第7类包括效力最低的物质。在Fitzpatrick，Dermatology in General Medicine，第5版，CD-ROM，1999，表243-1中指定了具有下面分类的下面的糖皮质激素制剂。表1 除非特别说明，否则所给出的所有百分比都是重量百分比。虽然第2类物质的功效之间没有显著差异，但是在第1类中Temovate乳膏或软膏的功效显著高于第一类中的Diprolone乳膏或Schering的软膏和第1类中的Dermik Laboratories，Inc.的Psorcon软膏。一些因素如载体、表皮屏障的完整性、以及闭合敷料的应用都对透皮吸收有影响并且所得皮质类固醇类物质的功效可以不考虑糖皮质类固醇(或糖皮质激素)分子的内在功效。此外，皮肤中出现的炎症和/或其它疾病增加了经皮吸收。因为基质可以影响在任何给定时期内所释放的肾上腺皮质激素的数量及其吸收，所以在决定给定制剂的功效方面肾上腺皮质激素被混入到其中的基质可能与该肾上腺皮质激素分子本身一样重要。在许多皮质类固醇组合物中，该基质多达总组合物的99％。十分闭合的基质如软膏(油和凡士林的水不溶性混合物)可以增加皮质类固醇的作用，这是因为其增加了角质层的水合作用并增加了皮肤的渗透性。通过用闭合敷料如塑料覆盖物对皮肤进行覆盖，这种作用可以被提高多达100倍。肾上腺皮质激素在基质中的溶解度也可以影响向皮肤中的渗透。作为一种油混悬于水中的形式，已经发现还可以用乳膏作为皮质类固醇类物质的基质。该乳膏的组成可以多种多样并且比软膏的油腻程度低的多，但是其不能提供与软膏所提供的皮肤水合程度相同的水合程度，因此，其可能不具有软膏那么高的渗透性。作为油混悬于水中的形式并且与乳膏相似的洗剂是包含有助于稳定皮质类固醇的物质的基质。溶液已经被用作基质，其是用丙二醇为基础的水。凝胶在室温下是一种固体组分，但是在皮肤上熔化。洗剂、凝胶和溶液的渗透性都低于软膏。用于皮质类固醇类物质的许多基质包括用于将所说的皮质类固醇类物质溶解于基质中的丙二醇。一般而言，包含较高数量的丙二醇的组合物倾向于更有效。基质对于皮质类固醇的功效而言也很重要，所以包含相同数量相同皮质类固醇的不同制剂常常是不同的功效类别。例如，可以通过商业途径获得的0.05％二丙酸倍他米松的制剂根据其基质可以被划分为第1类、第2类或第3类(如表1所示)。本专利技术的概述[17]本专利技术包括一种对于局部应用而言安全、稳定并且可以增加皮质类固醇制剂，尤其是氟化的皮质类固醇的功效的新型基质。本专利技术的一个实施方案在一种基质中传递了皮质类固醇，所说的基质包含皮质类固醇，和(a)至少两种渗透增强剂，包括丙二醇、二甲基异山梨醇或己二酸二异丙酯，(b)用于皮质类固醇的溶剂和/或乳化剂和可存在或不存在的渗透增强剂和(c)可存在或不存在的非-溶剂/乳化剂成分。该基质具有a∶(a+b)高于或等于0.70的比例，所说的比例优选地高于或等于0.80并且最优选地高于或等于0.90或0.95。优选实施方案的详细描述 本专利技术用包含至少两种渗透增强剂的基质增强了皮质类固醇制剂的功效，其中所说的渗透增强剂包括己二酸二异丙酯、二甲基异山梨醇、丙二醇、1，2，6-己三醇、和苄醇。本专利技术可以使用的皮质类固醇非限制性地包括氟化的皮质类固醇。本专利技术的另一个实施方案是一种用于增强皮质类固醇的功效的方法，所说的皮质类固醇优选地是氟化的皮质类固醇。将皮质类固醇与两种或多种渗透增强剂(优选丙二醇和至少一种其它渗透增强剂)、以及一种或多种用于该皮质类固醇的溶剂和乳化剂和可存在或不存在的渗透增强剂相结合，其中所说渗透增强剂的存在比例为所说的渗透增强剂和溶剂以及乳化剂的总量的至少约0.70，优选地至少为其0.80并且最优选地为0.90或0.95。还可以任选地将一种或多种无活性成分与皮质类固醇联用。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含一种或多种皮质类固醇；两种或多种渗透增强剂；和一种或多种溶剂和乳化剂，其中所说渗透增强剂的存在比例为渗透增强剂、溶剂和乳化剂总量的至少约０．７０。

【技术特征摘要】
US 2001-12-21 10/037,3601.一种组合物，其包含一种或多种皮质类固醇；两种或多种渗透增强剂；和一种或多种溶剂和乳化剂，其中所说渗透增强剂的存在比例为渗透增强剂、溶剂和乳化剂总量的至少约0.70。2.如权利要求1所述的组合物，其中所说的皮质类固醇包含氟化的皮质类固醇。3.如权利要求1所述的组合物，其中所说的皮质类固醇包含醋酸氟轻松。4.如权利要求1所述的组合物，其中所说的皮质类固醇包含肤轻松。5.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所说皮质类固醇的存在量为约0.10％。6.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所说皮质类固醇的存在量为至少约0.50％。7.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所说皮质类固醇的存在量为至少约0.25％。8.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所说的渗透增强剂包含丙二醇、己二酸二异丙酯、二甲基异山梨醇、1，2，6己三醇、和苄醇中的两种或多种。9.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中所说的渗透增强剂包含丙二醇、己二酸二异丙酯和二甲基异山梨醇中的两种或多种。10.如权利要求1、2、3、或4所述的组合物，其中一种渗透增强剂包含丙二醇。11.如权利要求1所述的组合物，其中所说的比为至少约0.80、12.如权利要求1所述的组合物，其中所说的比为至少约0.90。13.如权利要求1所述的组合物，其中所说的比为至少约0.95。14.如权利要求1所述的组合物，其中所说的溶剂和乳化剂包含无水乙醇、乙醇(95％v/v)USP、3-环己烯-1-甲醇、∝4-二甲基-a-(4-甲基-3-戊烯基)-、Steareth-2、Steareth-21、枸橼酸、CPB-215、二异丙醇胺(1∶9)、DIPA/PG(1∶9)、乙氧基二甘醇、氢氧化钾(10％)、PEG-40硬脂酸酯，PBG-7000、聚山梨醇酯60、氢氧化钾(1％)、碳酸丙烯酯USP、丙基乙二醇4，油醇、月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、和1，2，3-丙三醇(Propanetriyl)酯中的一种或多种。15.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含一种或多种非-溶剂/乳化剂成分。16.如权利要求14所述的组合物，其中所说的非溶剂/乳化剂成分包括硬脂酸甘油酯(和)PBG-100硬脂酸酯、卡波普980、环甲基硅油NF、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、肉豆蔻酸异丙酯、尼泊金甲酯NF、矿物油、油酸NF、PBG-100硬脂酸酯、凡士林、尼泊金丙酯NF、净化水、硬脂醇、白凡士林、和白蜡中的一种或多种。17.如权利要求1所述的组合物，其中所说的溶剂和乳化剂的存在量为约4-5％。18.如权利要求15所述的组合物，其中所说的非-溶剂/乳化剂成分的存在量为约11％至约53％。19.如权利要求15所述的组合物，其中所说的非-溶剂/乳化剂成分的存在量为约11％至约27％。20.一种包含约0.10％醋酸氟轻松、约74.9％丙二醇、约3.0％己二酸二异丙酯、约5.0％肉豆蔻酸异丙酯、约2.5％1，2，6三羟基己烷、约1.0％卡波普980、约1.0％二异丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、约0.01％枸橼酸、约2.49％净化水、约2.5％单硬脂酸甘油酯、和约7.5％单硬脂酸甘油酯&PEG硬脂酸酯的组合物。21.一种包含约0.10％醋酸氟轻松、约70.0％丙二醇、约15.0％二甲基异山梨醇、约1.2％卡波普980、约1.2％二异丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、约0.01％枸橼酸、约2.49％净化水、约2.5％单硬脂酸甘油酯、和约7.5％单硬脂酸甘油酯&PEG硬脂酸酯的组合物。22.一种包含约0.10％醋酸氟轻松、约66.8％丙二醇、约5.0％二甲基异山梨醇、约5.0％肉豆蔻酸异丙酯、约0.5％卡波普980、约0.5％二异丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、约5.0％白凡士林USP、约6.0％单硬脂酸甘油酯、约6.0％PEG100硬脂酸酯、约5.0％硬脂醇、和约0.10％月桂基硫酸钠的组合物。23.一种包含约0.10％醋酸氟轻松、约69.9％丙二醇、约2.0％己二酸二异丙酯、约5.0％肉豆蔻酸异丙酯、约0.5％卡波普980、约0.5％二异丙醇胺85％∶丙二醇(1∶9)、约5.0％白凡士林USP、约6.0％单硬脂酸甘油酯、约6.0％PEG100硬脂酸酯、和约5.0％硬脂醇的组合物。24.一种用于增强皮质类固醇的功效的方法，其包括将一种或多种皮质类固醇与两种或多种渗透增强剂和一种或多种溶剂和乳化剂相结合，其中所说渗透增强剂的存在比例为渗透增强剂和溶剂以及乳化剂总量的至少约0.70。25.如权利要求24所述的方法，其中所说的皮质类固醇包含氟化的皮质类固醇。26.如权利要求24所述的方法，其中所说的皮质类固醇包含醋酸氟轻松。27.如权利要求24所述的方法，其中所说的皮质类固醇包含肤轻松。28.如权利要求24、25、26或27所述的方法，其中所说皮质类固醇的存在量为约0.10％。29.如权利要求24、25、26或27所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：EH甘斯，MS沃泽曼，
申请(专利权)人：梅迪奇斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]