本发明专利技术涉及式（Ⅰ）喹唑啉衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｘ↑［１］、Ｑ↑［１］、ｍ和ｎ各自具有说明书中定义的任何含义；它们的制备方法；含它们的药用组合物以及它们在制备药物中的用途，所述药物在预防或治疗对抑制ｅｒｂＢ受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤中用作抗增殖药物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因而可用于治疗人或动物体的方法。本专利技术还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗温血动物例如人的实体瘤疾病。目前许多治疗由异常调节细胞增殖引起的疾病，例如银屑病和癌症的方案使用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对快速分裂细胞，例如肿瘤细胞的促进作用可能有益。目前正在开发这些细胞毒性抗肿瘤药物的替代方法，例如细胞信号途径选择性抑制剂。这类抑制剂很可能具有对肿瘤细胞具有高选择性作用的潜力，所以很可能减少采用有不需要副作用疗法的机率。真核生物细胞对多种不同的使生物体中细胞之间相互联系的细胞外信号产生持续的反应。这些信号调节细胞中多种物理反应，它们包括增殖、分化、凋亡和游动性。这些细胞外信号采取很多种可溶性因子形式，它们包括生长因子和其它自分泌、旁分泌和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体将细胞外信号与细胞内信号途径联系起来，因此转导跨质膜信号，使单个细胞对其细胞外信号产生反应。许多这些信号转导过程利用参与促进这些多种细胞反应的蛋白磷酸化的可逆过程。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，磷酸酶负责调节所有由哺乳动物基因组编码蛋白的约1/3。由于磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，因此这些细胞内途径畸变导致异常细胞生长和分化，并因此促使细胞转化就在意料之中(Cohen等的综述Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。已广泛的表明很多酪氨酸激酶突变构建活性形式，和/或过度表达时，导致多种人细胞转化。这些突变和过度表达形式的激酶存在于大部分的人肿瘤中(Kolibaba等综述，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248)。由于酪氨酸激酶在很多组织的增殖和分化中发挥重要作用，所以在开发新的抗癌疗法中，很多注意力集中在这些酶上。该酶家族分为两类-受体和非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。由包括人类基因组项目在内的很多研究结果表明，在人基因组中鉴别出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，32种为非受体型。这些可分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚型(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的致有丝分裂信号传递中具有特别的重要性。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有与其特异性配体结合的细胞外结合域(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))。与配体结合导致激活在受体细胞内部分的受体激酶酶活性。该活性在靶蛋白中使关键的酪氨酸磷酸化，产生转导跨细胞质膜的增殖信号。已知受体酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4经常涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存(在Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159中综述)。可以实现该增殖和生存的一种机制是通过蛋白质水平的受体的过度表达完成，通常为基因扩增的结果。这已在许多常见的人癌症中被观察到(在Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中综述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73及在Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中综述)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其他肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Nal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，MolCarcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，CancerInvest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，CancerGenet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。因为测试了更多的人肿瘤组织的受体酪氨酸激酶erbB家族的表达，期望将来其广泛流行和重要性将进一步提高。错误调节一种或多种这些受体(特别是erbB2)的结果，普遍认为许多肿瘤在临床上变得更有侵袭力，因此与患者的更差的预后相联系(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床发现外，很多临床前资料表明受体酪氨酸激酶erbB家族涉及细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且观察到当转染到非肿瘤细胞中时，EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。当过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中自发产生肿瘤时，该肿瘤发生潜力进一步被证实。除此之外，许多临床前研究已显示出抗增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导(在Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550中综述)。因此认为这些受体酪氨酸激酶抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中：ｍ为０、１或２；可相同或不同的各Ｒ↑［１］选自羟基、（１－６Ｃ）烷氧基、（３－７Ｃ）环烷基－氧基和（３－７Ｃ）环烷基－（１－６Ｃ）烷氧基，且其中Ｒ↑［１］取代基中的任何ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［３］基团任选在各所述ＣＨ↓［２］或ＣＨ↓［３］基团上具有独立选自以下的一个或多个取代基：卤素、（１－６Ｃ）烷基、羟基和（１－６Ｃ）烷氧基；Ｒ↑［２］为氢或（１－４Ｃ）烷基；ｎ为０、１、２、３或４；可相同或不同的各Ｒ↑［３］选自卤素、氰基、（１－４Ｃ）烷基、三氟甲基、（１－４Ｃ）烷氧基、（２－４Ｃ）烯基和（２－４Ｃ）炔基；Ｘ↑［１］选自Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［１３］）、ＣＨ（ＯＲ↑［１３］）、ＣＯＮ（Ｒ↑［１３］）、Ｎ（Ｒ↑［１３］）ＣＯ、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１３］）、Ｎ（Ｒ↑［１３］）ＳＯ↓［２］、ＯＣ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］Ｏ、ＳＣ（Ｒ↑［１３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］Ｓ、ＣＯ、Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１３］）和Ｎ（Ｒ↑［１３］）Ｃ（Ｒ↑［１３］）↓［２］，其中可相同或不同的各Ｒ↑［１３］为氢或（１－６Ｃ）烷基；Ｑ↑［１］为芳基或杂芳基，且其中Ｑ↑［１］任选具有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同，选自以下基团：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰基、巯基、（１－６Ｃ）烷基、（２－８Ｃ）烯基、（２－８Ｃ）炔基、（１－６Ｃ）烷氧基、（２－６Ｃ）烯氧基、（２－６Ｃ）炔氧基、（１－６Ｃ）烷硫基、（１－６Ｃ）烷基亚磺酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基、（１－６Ｃ）烷基氨基、二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基、（１－６Ｃ）烷氧基羰基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨基甲酰基、（２－６Ｃ）烷酰基、（３－６Ｃ）烯酰基、（３－６Ｃ）炔酰基、（２－６Ｃ）烷酰氧基、（２－６Ｃ）烷酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（２－６Ｃ）烷酰基氨基、（３－６Ｃ）烯酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（３－６Ｃ）烯酰基氨基、（３－６Ｃ）炔酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（３－６Ｃ）炔酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－二－［（１－６Ｃ）烷基］氨磺酰基、（１－６Ｃ）烷基磺酰基氨基、Ｎ－（１－６Ｃ）烷基－（１－６Ｃ）烷基磺酰基氨基和下式基团：－Ｘ↑［２］－Ｒ↑［８］其中Ｘ↑［２］为...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RH布拉德伯里，JG克特勒，JS斯科特，BC巴拉姆，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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