用于治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的吡咯并三嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的吡咯并三嗪化合物，含有这样化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物用于预防和／或治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的吡咯并三嗪化合物，含有这样化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物用于预防和/或治疗与血管发生有关的高增生性病症和疾病的应用。
技术介绍
为了支持尺寸大于1-2mm3的进行性肿瘤的生长，公认肿瘤细胞需要功能性基质、由成纤维细胞构成的支持结构、平滑肌细胞、内皮细胞、胞外基质蛋白质和可溶性因子(Folkman，J.，Semin Oncol，2002.29(6 Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因子β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其本身又刺激宿主细胞分泌补体因子，例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导为肿瘤带来氧和营养物质从而使肿瘤得以生长并提供转移途径的新血管的形成或血管发生。据信，某些以抑制基质形成为目标的治疗能够抑制各种组织类型中的上皮肿瘤的生长(George，D.Semin Oncol，2001.28(5 Suppl 17)，27-33；Shaheen，R.M.，等人，Cancer Res，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.，等人.Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于涉及血管发生和肿瘤进行的本质的复杂性和生长因子的多样性，以单一途径为目标的药物其效力是有限的。希望提供抵抗肿瘤用来在宿主基质中诱导血管发生的若干关键信号途径的治疗。这些药物包括PDGF，一种基质形成的有效刺激剂(Ostman，A.and C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)，FGF，一种成纤维细胞和内皮细胞的化学吸引子和有丝分裂原，和VEGF，一种血管形成的有效调节物。胚胎发育和某些血管原性依赖的疾病中的血管发生和血管形成的主要调节物是血管内皮生长因子(VEGF；也被称作血管渗透性因子，VPF)。VEGF代表由于可变RNA剪接而以同源二聚体形式存在的有丝分裂原同种型家族。据报道VEGF同种型对于血管内皮细胞是高度特异性的(参见Farrara等人.Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人.FASEB J.1999，13，9)。据报道VEGF表达是由缺氧诱导的(Shweiki等人Nature 1992，359，843)以及由各种细胞因子和生长因子例如白介素-1、白介素-6、表皮生长因子和转化生长因子诱导的。迄今，据报道VEGF和VEGF家族成员结合三种跨膜受体酪氨酸激酶当中的一种或多种(Mustonen等人.J.Cell Biol.，1995，129，895)、VEGF受体-1(也称作flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))、VEGFR-2(也称作包含激酶插入域的受体(KDR))；KDR的鼠类似物称作胎肝激酶-1(flk-1))，和VEGFR-3(也称作flt-4))。已经证明KDR和flt-1具有不同的信号传导性质(Waltenberger等人.J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等人.Oncogene 1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞内经受强烈的配体依赖性酪氨酸磷酸化作用，但是flt-1表现出弱的反应。因此，对于诱导各种VEGF介导的生物学反应来说，与KDR结合据信是关键性的必要条件。在体内，VEGF在血管形成中起主要作用，并且诱导血管发生和血管渗透。失控的VEGF表达是以异常血管发生和/或高渗透性过程为特征的多种疾病发展的原因。据信，用某些物质调节VEGF介导的信号传递级联，能够提供用于控制异常血管发生和/或高渗透性过程的有用方式。血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)及其受体(VEGFR2、VEGFR3)不但是肿瘤血管发生而且也是淋巴血管发生的关键调节物。在大多数肿瘤中，VEGF、VEGF-C和VEGF-D是主要在肿瘤生长的过程中，并且通常在显著增高的水平上表达。VEGF表达是由缺氧、细胞因子、肿瘤基因例如ras或者由肿瘤抑制基因的灭活刺激的(McMahon，G.Oncologist 2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell 1993，73，421-424))。VEGF的生物学活性是通过结合到它们的受体上介导的。VEGFR3(也称作Flt-4)主要是在正常成人组织中的淋巴内皮上表达的。VEGFR3功能是新淋巴管形成所需要的，但是对于已存在的淋巴的维持并非如此。VEGFR3在肿瘤中的血管内皮上也是上调的。最近，已经发现VEGF-C和VEGF-D，VEGFR3的配体是哺乳动物中淋巴血管发生的调节物。由与肿瘤有关的淋巴血管源性因子诱导的淋巴血管发生能够促进新血管长成为肿瘤，使肿瘤细胞进入全身循环。侵入淋巴的细胞能够找到经由胸导管进入血流的路径。肿瘤表达研究已经使得能够使用临床病理学因素直接比较VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达，所述临床病理学因素与原发性肿瘤扩散的能力直接相关(例如淋巴结卷入、淋巴侵袭、继发性转移和无疾病的存活)。在很多实例中，这些研究都证明了淋巴血管源性因子的表达与原发性实体肿瘤转移的能力之间的统计学相关性(Skobe，M.等人.Nature Med.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人.Nature Med.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人.Nature Med.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人.EMBO J.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人.Cancer Res.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人.Blood 2000，96(2)，546-53)。对于恶性细胞中VEGF的产生来说，缺氧似乎是重要的刺激因素。p38 MAP激酶的活化对于肿瘤细胞响应缺氧的VEGF诱导是必需的(Blaschke，F.等人.Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人.Oral Oncology 2002，38，251-257)。除了通过调节VEGF分泌而卷入血管发生之外，p38 MAP激酶还通过调节胶原酶活性和尿激酶纤溶酶原激活剂表达，来促进恶性细胞侵入和不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人.J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人.Cancer Res.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人.J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人.Exp.Cell Res.2001，271，344-355)。而且，VEGF激活人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)(Yu，Y.；Sato，D.J.Cell Physiol 1999，178，235-246)。PDGF是由很多肿瘤以旁分泌方式分泌的基质形成的关键调节物，并且据信促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞的生长，从而促本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］选自芳基、苄基、和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选被０、１、２、３或４个独立地选自下列的取代基取代.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基可以被０、１、２或３个卤素、０或１个杂环基、或者０或１个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基取代，其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基可以任选被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基取代，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基可以任选被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基取代，.卤素，.三氟甲基，.三氟甲氧基，.（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基，.苯基，所述苯基任选被１或２个卤素取代，.＊，其中Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１－１］，并且其中Ｒ↑［１－１］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，.硝基，.氰基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷硫基，.三氟甲硫基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基羰基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基，和.苯氧基，其中苯氧基可以任选被０、１或２个独立地选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲氧基和卤素的取代基取代，并且其中苄基可以被０、１、２或３个选自卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基的基团取代；Ｒ↑［２］选自氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基；Ｒ↑［３］选自.羧基，.甲酰基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基，所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基任选被０、１、２或３个选自氟，氯，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基和杂环的基团取代，.（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基羰基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基，所述（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基任选被０、１、２或３个选自氨基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基的基团取代，.氨基羰基，.（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基，其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基羰基可以任选被０、１、２或３个独立地选自下列基团的取代基取代：（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、卤素、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基氨基和甲基磺酰基，并且其中（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA迪克松，C布伦南，K米兰达，B钱德勒，B菲利普斯，樊建梅，M布兰兹，A麦克卢尔，B琼斯，符文朗，D比雷尔，S芒努松，HCE克吕恩德，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]