本发明专利技术涉及式（Ⅰ）喹啉／喹喔啉化合物，其中Ｘ是Ｌ↓［１］ＯＨ或Ｌ↓［２］Ｚ↓［２］；Ｌ↓［１］是（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｒ］或（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｍ］－Ｚ↓［３］－（ＣＲ↓［３’ａ］Ｒ↓［３’ｂ］）↓［ｎ］；Ｌ↓［２］是（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｐ］－Ｚ↓［４］－（ＣＲ↓［３’ａ］Ｒ↓［３’ｂ］）↓［ｑ］或乙烯基；Ｚ↓［１］是ＣＨ或Ｎ；Ｚ↓［２］是任选取代的羟基环烷基、任选取代的羟基环烯基、任选取代的羟基杂环基或任选取代的羟基杂环烯基；Ｚ↓［３］是Ｏ、ＮＲ↓［４］、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｚ↓［４］是Ｏ、ＮＲ↓［４］、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、或一个键；ｍ是０或１；ｎ是２或３，且ｎ＋ｍ＝２或３；ｐ和ｑ独立地为０、１、２、３或４，并且当Ｚ↓［４］是一个键时，ｐ＋ｑ＝０、１、２、３或４，当Ｚ↓［４］不是一个键时，ｐ＋ｑ＝０、１、２或３；ｒ是２、３或４；所述化合物能抑制血小板衍生生长因子或ｐ５６↑［１ｃｋ］酪氨酸激酶活性，本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，这些化合物在治疗患有或易患有涉及细胞分化、增殖、细胞外基质产生或介质释放和／或Ｔ细胞活化和增殖的疾病／病症的患者中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请案介绍本申请是在1998年11月24日提交的第09/198,720号美国专利申请的延续，而该美国专利申请又是在1998年5月28日提交的第PCT/US98/11000号国际专利申请的延续，该国际专利申请是在1997年11月18日提交的第08/972,614号美国专利申请的延续，该美国专利申请是在1997年5月18日提交的、现在已经放弃的第08/864,455号美国专利申请的延续。
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及使用可用作蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的喹啉/喹喔啉化合物来抑制细胞增殖和/或细胞基质产生和/或细胞运动(趋化性)和/或T细胞活化和增殖。细胞信号传导是通过相互作用系统介导的，包括细胞-细胞接触或细胞-基质接触或细胞外受体-底物接触。细胞外信号经常通过酪氨酸激酶介导的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，该磷酸化事件影响细胞膜结合的信号传导复合物的下游底物蛋白。特定的受体-酶例如胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于有效的酶介导的、含有酪氨酸残基的底物蛋白的磷酸化，酶的自身磷酸化是必需的。已知这些底物引起很多细胞事件，包括细胞增殖、细胞基质产生、细胞迁移和细胞凋亡(这只是其中的一小部分事件)。众所周知，有大量疾病是由于失控的细胞增殖或细胞基质过度生成或失控的编程性细胞死亡(细胞凋亡)引起的。这些疾病涉及多种细胞类型，并包括病症例如白血病、癌症、成胶质细胞瘤、牛皮癣、炎性疾病、骨疾病、纤维变性疾病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉或肾动脉的血管成形术后发生的再狭窄，或纤维增生性疾病例如关节炎、肺、肾和肝脏的纤维变性。此外，冠状动脉旁路手术后会发生失控的细胞增殖。据信抑制酪氨酸激酶活性可用于控制失控的细胞增殖或细胞基质过度生成或失控的编程性细胞死亡(细胞凋亡)。已知有一些酪氨酸激酶抑制剂可以与一类以上的酪氨酸激酶相互作用。而有一些酪氨酸激酶对于身体正常功能是至关重要的。例如，在大多数情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，能在有效地抑制胰岛素受体激酶的浓度以下的浓度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物可以给特征是细胞增殖和/或细胞基质产生和/或细胞运动(趋化性)的疾病例如再狭窄的选择性治疗提供有价值的治疗剂。本专利技术涉及调节和/或抑制细胞信号传导、细胞增殖、细胞外基质产生、趋化性，控制异常的细胞生长和细胞炎性反应。更具体来说，本专利技术涉及取代的喹喔啉化合物的应用，所述化合物能通过有效地抑制血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性而选择性地抑制分化、增殖或介质释放。2.报道进展有许多文献报道描述了对于酪氨酸激酶受体酶例如EGF-R或PDGF-R或非受体胞质酪氨酸激酶例如v-abl、p561ck或c-src有选择性的酪氨酸激酶抑制剂。Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995.，5(8).805)与Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)的近期综述分别总结了关于酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。此外，Law和Lydon总结了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌潜力(Emerging DrugsThe Prospect ForImproved Medicines 1996，241-260)。已知的PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等人(J.Med.Chem.1994，37，2129)和Dolle等人(J.Med.Chem.1994，37，2627)报道的基于喹啉的抑制剂。最近下述作者报道了一类基于苯基氨基嘧啶的抑制剂Traxler等人在EP 564409中，和Zimmerman，J.；和Traxler，P.等人(Biorg.& Med.Chem.Lett.1996，6(11)，1221-1226)和Buchdunger，E.等人(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)。尽管在本领域内取得了这些进展，但是在这些类化合物当中，没有一种被批准用来在人中治疗增殖性疾病。在整个科学文献中，多因子再狭窄疾病与PDGF和PDGF-R之间的关系有广泛的文献报道。然而，最近关于肺纤维变性疾病的病因(Antoniades，H.N.；等人.J.Clin.Invest.1990，86，1055)、肾和肝脏纤维变性疾病的病因(Peterson，T.C.Hepatology，1993，17，486)的研究进展表明PDGF和PDGF-R可能也在这些疾病中起作用。例如，肾小球性肾炎是肾衰竭的主要原因，据鉴定在体外对于肾小球细胞，PDGF是有力的促细胞分裂剂，Shultz等人(Am.J.Physiol.1988，255，F674)和Floege等人(Clin.Exp.Immun.1991，86，334)证实了这一点。Thornton，S.C.等人(Clin.Exp.Immun.1991，86，79)等人报道，TNF-α和PDGF(得自类风湿性关节炎患者)是参与滑液细胞增殖的主要细胞因子。此外，已经鉴定出了过度表达PDGF蛋白或受体、并由此通过自分泌或旁分泌机制导致失控的癌细胞生长的具体肿瘤细胞类型(参见Silver，B.J.，BioFactors，1992，3，217)例如成胶质细胞瘤和卡波西肉瘤。由此，预计PDGF酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗多种表面上看来无关的、但是特征是在其病因中涉及PDGF和/或PDGF-R的人类疾病。Hanke等人(Inflamm.Res.1995，44，357)与Bo1en和Brugge(Ann.Rev.Immunol.，1997，15，371)总结回顾了非受体酪氨酸激酶例如p56lck(下文中称为″Lck″)在涉及T细胞活化和增殖的炎症相关性病症中的作用。这些炎性病症包括变态反应、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和移植排斥。另一篇近期综述总结了各类酪氨酸激酶抑制剂，包括具有Lck抑制活性的化合物(Groundwater等人，医用化学进展(Progress in Medicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制剂包括通常是非选择性酪氨酸激酶抑制剂的几种天然产物，例如星形孢菌素、金雀异黄素、一些黄酮和制表菌素。虎刺醇是最近报道的低纳摩尔Lck抑制剂(Faltynek，等人，Biochemistry，1995，34，12404)。Lck合成抑制剂的实例包括据报道具有低微摩尔-亚微摩尔活性的一系列二羟基异喹啉抑制剂(Burke，等人，J.Med.Chem.1993，36，425)；和Lck IC50为610微摩尔的活性差很多的喹啉衍生物。研究人员已经公开了在微摩尔-亚微摩尔低浓度下抑制Lck的一系列4-取代的喹唑啉(Myers等人，WO95/15758和Myers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，417)。Pfizer的研究人员(Hanke等人，J.Biol.Chem.1996，271，695)公开了具有抗Lck和Fyn(另一Src家族激酶)的低毫微摩尔效力的称为PP1和P本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物、其Ｎ－氧化物、其水合物、其溶剂合物、其前药、或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ是Ｌ↓［１］ＯＨ或Ｌ↓［２］Ｚ↓［２］；Ｌ↓［１］是（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｒ］或（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｍ］－Ｚ ↓［３］－（ＣＲ↓［３’ａ］Ｒ↓［３’ｂ］）↓［ｎ］；Ｌ↓［２］是（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｐ］－Ｚ↓［４］－（ＣＲ↓［３’ａ］Ｒ↓［３’ｂ］）↓［ｑ］或乙烯基；Ｚ↓［１］是ＣＨ或Ｎ；Ｚ↓［２］是任选取代的羟基环烷基、任 选取代的羟基环烯基、任选取代的羟基杂环基或任选取代的羟基杂环烯基；Ｚ↓［３］是Ｏ、ＮＲ↓［４］、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｚ↓［４］是Ｏ、ＮＲ↓［４］、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、或一个键；ｍ是０或１；ｎ是２或３，且ｎ＋ｍ＝２或３ ；ｐ和ｑ独立地为０、１、２、３或４，并且当Ｚ↓［４］是一个键时，ｐ＋ｑ＝０、１、２、３或４，当Ｚ↓［４］不是一个键时，ｐ＋ｑ＝０、１、２或３；ｒ是２、３或４；Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］独立地为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、羟基、酰氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂环基羰基氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、氰基、Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－，或者Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］当中一个是氢或卤素，另一个是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、酰氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂环基羰基氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、氰基、Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－；Ｒ↓［１ｃ］是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、酰氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂环基羰基氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳氧基、卤素、氰基、Ｒ ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－；Ｒ↓［３ａ］、Ｒ↓［３ｂ］、Ｒ↓［３’ａ］和Ｒ↓［３’ｂ］独立地为氢或烷基；Ｒ↓［４］是氢、烷基或酰基；且Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为氢或烷基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接 的氮原子一起形成氮杂杂环基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AP斯巴达，何伟，MR梅耶尔斯，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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