描述了癌症疗法和抗癌化合物。具体地，公开了ACK1酪氨酸激酶的抑制剂及其在治疗癌症中的用途。还公开了筛选新型ACK1酪氨酸激酶抑制剂的方法。在特定的实例中，公开了具有式I至IV的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACK1/TNK2酪氨酸激酶的抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2013年8月6日提交的美国临时申请No.61/862,763的优先权，其在此通过引用整体并入本文。对政府支持的致谢本专利技术是在由美国国家卫生研究院颁发的第CA135328号拨款下借助政府资助进行的。政府享有本专利技术的某些权力。领域本文公开的主题一般涉及癌症疗法和抗癌化合物。更具体地，本文公开的主题涉及Ack1酪氨酸激酶的抑制剂及其在癌症治疗中的用途。还公开了筛选Ack1激酶的选择性抑制剂的方法。背景Ack1，也被称为TNK2，是一种在多种细胞类型中表达的非受体酪氨酸激酶。其将来自若干重要配体-激活的受体酪氨酸激酶(RTK)例如EGFR、MerTK、HER2、PDGFR和胰岛素受体的信号合并以启动胞内信号传导级联。ACK1酪氨酸激酶在许多类型的人癌症中被异常地激活、扩增或突变，所述人癌症包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌(MahajanK,等ACK1tyrosinekinase:targetedinhibitiontoblockcancercellproliferation.CancerLett.2013；338:185-92)。异常地激活ACK1经由许多分子机制驱动细胞生长(MahajanK,等ShepherdingAKTandandrogenreceptorbyAck1tyrosinekinase.J.Cell.Physiol.2010；224:327-33)。几个最近的发现强调其肿瘤促进功能。例如ACK1以雄激素依赖性方式在其反式激活结构域中的Tyr267处磷酸化雄激素受体以促进去势难治性前列腺癌(CRPC)生长(MahajanK,等ActivatedCdc42-associatedkinaseAck1promotesprostatecancerprogressionviaandrogenreceptortyrosinephosphorylation.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007；104:8438-43；MahajanK,等Ack1-mediatedandrogenreceptorphosphorylationmodulatesradiationresistanceincastration-resistantprostatecancer.J.Biol.Chem.2012；287(26):22112-22)。ACK1已显示可通过在Tyr287处磷酸化含WW结构域的氧化还原酶(Wwox)肿瘤抑制子促进前列腺肿瘤发生(AqeilanRI,等WWOXinbiologicalcontrolandtumorigenesis.J.Cell.Physiol.2007；212:307-10)，从而导致其聚泛素化和随后降解(MahajanK,等ActivatedtyrosinekinaseAck1promotesprostatetumorigenesis:roleofAck1inpolyubiquitinationoftumorsuppressorWwox.CancerRes.2005；65:10514-23)。还显示ACK1磷酸化并激活了关键信号传导激酶AKT，其在人类生理学和疾病中起到重要作用(FrankeTF,等TheproteinkinaseencodedbytheAktproto-oncogeneisatargetofthePDGF-activatedphosphatidylinositol3-kinase.Cell1995；81:727-36；BurgeringBM,等ProteinkinaseB(c-Akt)inphosphatidylinositol-3-OHkinasesignaltransduction.Nature1995；376:599-602；ManningBD,等AKT/PKBsignaling:navigatingdownstream.Cell2007；129:1261-74)。当AKT在Tyr176处被ACK1磷酸化时，其通过抑制促凋亡通路而功能上参与乳腺癌的进展(MahajanK,等Ack1mediatedAKT/PKBtyrosine176phosphorylationregulatesitsactivation.PloSone2010；5:e9646)。相反地，siRNA对ACK1表达的敲低抑制了MCF7乳腺癌细胞系中AKT激活并增加了促凋亡基因诸如Bim和Fas的表达(同上)。ACK1转基因小鼠出现了前列腺上皮内瘤(PIN)，表明其激活在肿瘤发生中是重要的(同上)。因此，临床前模型中的显著证据证实ACK1可作为抗癌药物的标靶，并且驱动了许多ACK1抑制剂的开发。ACK1抑制剂的所选实例如下：发现一系列的4-氨基-5,6-联芳基-呋喃并[2,3-d]嘧啶(结构1a-1c)可抑制ACK1和相关数目的src激酶家族Lck(淋巴细胞特异性激酶)(DiMauroEF,等Discoveryof4-amino-5,6-biaryl-furo[2,3-d]pyrimidinesasinhibitorsofLck:developmentofanexpedientanddivergentsyntheticrouteandpreliminarySAR.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007；17,2305-9；MartinMW,等Discoveryofnovel2,3-diarylfuro[2,3-b]pyridin-4-aminesaspotentandselectiveinhibitorsofLck:synthesis,SAR,andpharmacokineticproperties.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007；17:2299-304)。例如，化合物1a有效抑制ACK1和Lck，并可由于Lck抑制的原因而用于开发治疗T细胞-介导的自身免疫性疾病和炎性疾病的另外化合物。化合物1b(AIM-100)用作ACK1抑制的化学探针，因为其被报道为可比1a(Lck:ACK11.8:1)更低程度地抑制Lck(ACK1:Lck5:1)。AIM-100抑制在胰腺癌细胞中的ACK1依赖性AKTTyr176(MahajanK,等Ack1tyrosinekinaseactivationcorrelateswithpancreaticcancerprogression.Am.J.Pathol.2012；180:1386-93)和ARTyr267(MahajanK,等EffectofAck1tyrosinekinaseinhibitoronligand-independentandrogenreceptoractivity.Prostate2010；70:1274-85)磷酸化。AIM-100还经由抑制ARTyr267磷酸化而抑制去势和放射耐受性前列腺异种移植肿瘤生长(MahajanK,等Ack1-mediatedandrogenreceptorphosphorylationmodulatesradi本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式IA的化合物或其药学上可接受的盐：其中X是键或CH2；R1是Cl、Br、F、CH3或C2H5；R2是H、Cl、Br或F，或者R1和R2一起形成稠合芳基或杂芳基；m是1、2、3、4或5，优选地m是1或2；且每个R4独立地为OH、Cl、Br、F、C1‑C6烷基、CN、NO2、CO2H、CO2R5、(CH2)1‑6CO2H、(CH2)1‑6CO2R5、OR5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、NHSO2R5、SO2NH2、SO2NHR5或C(O)NHSO2R5，或者未取代的或被R6取代的环烷基或杂环烷基，其中R5是C1‑C6烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；且R6是OH、Cl、Br、F、C1‑C6烷基、CO2H、CO2R5、OC(O)R5、(CH2)1‑6CO2H、C(O)(CH2)1‑6CO2H、(CH2)1‑6CO2R5、C(O)(CH2)1‑6CO2R5、OR5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、SO2NH2、SO2NHR5、C(O)NHSO2R5、4‑吗啉基、4‑哌嗪基、1‑哌啶基、4‑哌啶基或PEG‑甾醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.06 US 61/862,7631.一种具有式IA的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是Cl、Br、F、CH3或C2H5；
m是1或2；且
至少一个R4为未取代的或被R6取代的环烷基或杂环烷基，并且，如果存在的话，另一个R4为OH、Cl、Br、F、C1-C6烷基、CN、NO2或OR5，其中
R5是C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；且
R6是OH、Cl、Br、F、C1-C6烷基、CO2H、CO2R5、OC(O)R5、(CH2)1-6CO2H、C(O)(CH2)1-6CO2H、(CH2)1-6CO2R5、C(O)(CH2)1-6CO2R5、OR5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、SO2NH2、SO2NHR5、C(O)NHSO2R5...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·P·马哈詹，K·N·马哈詹，N·J·劳伦斯，H·R·劳伦斯，
申请(专利权)人：H·李·莫菲特癌症中心研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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