用布罗莫结构域抑制剂处理的抗原递呈细胞在本文中显示出更具炎症性，显示出免疫抑制分子PDL1的较低表达，并且能够恢复耐受性T细胞的反应性。因此，本文披露的是在受试者的癌症免疫治疗期间促进T细胞活化的方法，涉及向接受癌症免疫治疗的受试者施用包含布罗莫结构域抑制剂的组合物。另外本文还披露了一种用于治疗受试者癌症的方法，包括向受试者共同施用布罗莫结构域抑制剂和免疫刺激剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】布罗莫结构域抑制剂作为癌症免疫治疗的补充剂相关申请的交叉引用本申请主张获得2014年12月5日提交的编号为62/088,327的美国临时申请和2015年1月23日提交的序列号为62/106,885的申请之权益，上述两项申请的全部内容通过引用并入本文。专利技术信息免疫治疗对于癌症患者而言已经成为越来越具吸引力的治疗策略，许多晚期临床试验证明其在黑素瘤和去势抵抗性前列腺癌中的整体存活期(OS)优势。最近，非小细胞肺癌(NSCLC)已经成为下一代基于免疫的治疗策略的重点。免疫治疗(特别是使用阻断抑制性免疫检查点分子并因此增强对肿瘤的免疫反应的单克隆抗体)已经在晚期实体瘤中显示出良好的临床前景。免疫检查点是指从固有线路接入免疫系统的大量抑制路径，它对维持自身耐受性和为了减少周围组织损伤而调节外周组织中生理免疫反应的持续时间和幅度至关重要。目前已清楚的是，肿瘤将某些免疫检查点路径作为免疫抵抗性的主要机制，特别是针对肿瘤抗原特异性的T细胞。程序性死亡受体-1(PD-1)与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用是许多肿瘤用于逃避免疫监视的重要策略之一。当PD-Ls与PD-1结合时，T细胞受体(TCR)信号传导受阻，导致增殖遭到抑制，细胞因子生成减少、无反应和/或凋亡。因此，肿瘤细胞PD-Ls的表达作为一种保护机制，导致肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的抑制。
技术实现思路
用布罗莫结构域抑制剂处理的抗原递呈细胞在本文中显示出更具炎症性，显示出免疫抑制分子PDL1的较低表达，并且能够恢复耐受性T细胞的反应性。因此，本文公开的是在受试者的癌症免疫治疗期间促进T细胞活化的方法，涉及向接受癌症免疫治疗的受试者施用包含布罗莫结构域抑制剂的组合物。在部分实施例中，布罗莫结构域抑制剂是布罗莫结构域和末端(“BET”)抑制剂。例如，BET抑制剂为(S)-叔丁基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)醋酸盐(“JQ1”)。另外本文还公开了一种用于治疗受试者癌症的方法，包括向受试者共同施用布罗莫结构域抑制剂和免疫刺激剂。例如，免疫刺激剂可以是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体或其组合。该方法还包括向受试者施用免疫原性剂。另外还公开了抗原特异性的T细胞进行继承性细胞转移(ACT)的体外激活和扩张方法。该方法包括于存在布罗莫结构域抑制剂的情况下将抗原递呈细胞群体(APC)暴露于T淋巴细胞群体。例如，T淋巴细胞可从由自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、使用高亲和力T细胞受体(TCR)转导的T细胞及使用嵌合抗原受体(CAR)转导的T细胞组成的一组细胞中选定。另外作为示例，可使用的APC包括自体树突状细胞、巨噬细胞或其组合。在某些情况下，APC是人造抗原递呈细胞(aAPC)。下文附图和描述中详尽地说明了本专利技术的一个或多个实施例的细节。本专利技术的其他特征、目的和优势将通过说明与附图以及权利要求予以阐明。图示说明图1按JQ1浓度(纳米)函数显示PEM细胞活力(％)。图2通过含有和不含LPS的JQ1(100、200或400纳米)处理后的腹腔巨噬细胞(PEM)显示IL-10产生(皮克/毫升)。图3通过含有和不含LPS的JQ1(400或800纳米)处理后的PEM显示IL-6产生(皮克/毫升)。图4显示用JQ1、LPS或JQ1和LPS处理后，PEM中的IL-6和IL10mRNA表达(校正折叠表达)。图5显示使用抗PD-L1(左)或抗-PD-L2(右)抗体时，以同种型、无物质、JQ1、LPS或JQ1和LPS处理的PEM流式细胞术结果。图6显示用无物质、JQ1、LPS或JQ1和LPS处理的PEM中的PD-L1和PD-L2mRNA表达。图7显示在处理后1、2和6小时，用无物质、JQ1、LPS或JQ1和LPS处理的PEM中的PD-L1mRNA表达。图8显示用JQ1、LPS或JQ1和LPS处理24小时，然后用含有或不含OVA肽的初始CD4T细胞再培养48小时后的PEM的IL-2产生(皮克/毫升)。图9显示用JQ1、LPS或JQ1和LPS处理24小时，然后用含有或不含OVA肽的初始CD4T细胞再培养48小时后的PEM的INF-γ产生(皮克/毫升)。图10显示用JQ1、LPS或JQ1和LPS处理24小时，然后用含有或不含OVA肽的耐受CD4T细胞再培养48小时后的PEM的INF-γ产生(皮克/毫升)。详细描述在部分实施例中，所公开的方法包括使用布罗莫结构域抑制剂在体内治疗受试者，抑制癌性肿瘤的生长。可以单独使用布罗莫结构域抑制剂来抑制癌性肿瘤的生长。或者，布罗莫结构域抑制剂可以与其它免疫原性试剂、标准癌症治疗剂或免疫刺激剂组合使用。还有几种其他治疗方案涉及抗原特异性T细胞的体外激活和扩增，并将这些细胞过继性转移到受体中以促进抗原特异性T细胞对抗肿瘤(Greenberg,R.&Riddell,S.(1999)Science285:546-51)。这些方法也可用于激活T细胞对CMV等感染因子的反应。存在布罗莫结构域抑制剂的情况下，体外激活可以预期增加过继性转移的T细胞的频率和活性。“受试者”一词指作为施用或治疗目标的任何个体。受试者可以是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，受试者可以是人或兽患者。“患者”一词指临床医生(例如医师)治疗下的受试者。“治疗”一词是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或病症的患者医疗管理。该词包括主动治疗，即专门针对改善疾病、病理状况或病症的治疗，还包括病因治疗，即针对去除相关疾病的病因、病理状况或病症的治疗。此外，该词包括姑息治疗，即旨在缓解症状而非治愈疾病、病理状况或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最大限度减少或部分或完全抑制相关疾病、病理状况或病症发展的治疗；以及支持治疗，即用于补充针对改善相关疾病，病理状态或病症的另一种特定疗法的治疗。“抑制”一词是指活性、反应、病症、疾病或其他生物学参数的降低。其中包括但不限于活性、反应、病症或疾病的完全消除。其中还包括(例如)与本地或对照水平相比，活性、反应、病症或疾病减少10％。因此，减幅可以是10、20、30、40、50、60、70、80、90、100％或与天然或对照水平相比任何幅度的减少。可以通过公开方法抑制其生长的癌症包括通常对免疫治疗有反应的癌症。所治疗的癌症的非限制性实例包括黑素瘤(例如转移性恶性黑素瘤)、肾癌(例如透明细胞癌)、前列腺癌(例如激素抵抗性前列腺癌)、乳腺癌、结肠癌和肺癌(例如非小细胞肺癌)。可以使用公开方法治疗的其它癌症实例包括骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌症、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、本文档来自技高网...
【技术保护点】
在受试者的癌症免疫治疗期间促进T细胞活化的方法，包括向接受癌症免疫治疗的受试者施用包含布罗莫结构域抑制剂的组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 US 62/088,327;2015.01.23 US 62/106,8851.在受试者的癌症免疫治疗期间促进T细胞活化的方法，包括向接受癌症免疫治疗的受试者施用包含布罗莫结构域抑制剂的组合物。2.权利要求1中的方法，其中布罗莫结构域抑制剂可降低PD-L1在抗原递呈细胞(“APC”)中的表达。3.权利要求2中的方法，其中用布罗莫结构域抑制剂处理的抗原递呈细胞可恢复无变应性CD4+T细胞的反应性。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中布罗莫结构域抑制剂是布罗莫结构域和末端(“BET”)抑制剂。5.权利要求4中的方法，其中BET抑制剂包括(S)-叔丁基2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)醋酸盐(“JQ1”)。6.一种用于治疗受试者癌症的方法，包括向受试者共同施用布罗莫结构域抑制剂和免疫刺激剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华多·M·索托马约尔，詹姆斯·布拉德纳，J·G·陶，
申请(专利权)人：H·李·莫菲特癌症中心研究所公司，达娜法勃肿瘤研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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