用于持续的免疫治疗的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了组合物和方法，它们用于通过抗原特异性的方式来促进TR1细胞和/或Breg细胞的形成、扩增和招募，以及在有需要的对象中治疗自身免疫性疾病和病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2013年11月4日提交的美国临时专利申请61/899,826号的优先权，通过引用将其以整体形式合并至本文中。
本专利技术涉及和免疫疗法和药物相关的组合物和方法。
技术介绍
在本说明书的全文中都有用标识性引用或用阿拉伯数字来引用的技术和专利公开文献。在权利要求书之前的说明书中，可以找到对应于阿拉伯数字的所有引用文献的目录。通过引用的方式将所有在此引用的文献合并入本申请，以更完整地描述与本专利技术相关的现有技术的状态。自身免疫性疾病（autoimmune diseases）是由免疫系统由自身组织的攻击引起的。理想的疗法是能够选择性地钝化（blunt）自身免疫反应（针对在该疾病中靶定的所有抗原表位）而不会损害全身免疫（对外来抗原的免疫反应）的疗法。不幸地，任何一种自身免疫性疾病涉及的淋巴细胞特异性都非常多并且没有被完全地界定，使其成为具有挑战性的目标。
技术实现思路
为响应现有技术的这一需求，本专利技术描述的是在治疗自身免疫性疾病中有用的治疗性组合物。本专利技术的一个方面涉及一种用于在有需要的对象中扩增和/或发展抗致病的自身反应性T细胞和/或B细胞的群体的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向所述对象施用抗原-II类MHC-纳米颗粒（“NP”）复合物（“NP-复合物”），其中所述抗原是自身免疫相关的抗原或自身抗原。在一些方面，在特定的NP上的所有抗原都是相同的或者它们可以是不同的。在另一个方面，在NP上的抗原具有不同的氨基酸序列，但是可以分离自相同的抗原蛋白。在另一个方面，在NP上的抗原来自不同的抗原。在另一个方面，所述MHCII是相同的或不同的。在一个方面，本专利技术提供了NP-复合物，所述NP-复合物包括以下物质、或实质上由以下物质组成、或由以下物质组成：纳米颗粒、II类MHC蛋白和疾病相关的抗原，它可以是抗原/ MHCII复合物的形式，用于在对象中扩增和/或发展B调节细胞和TR1细胞（例如TR1和CD4+细胞）的一个或多个群体，其中所述纳米颗粒的直径选自：从约1 nm至约100 nm的直径；从约1 nm至约50 nm的直径或从约1nm至约20 nm或从约5nm至约100 nm的直径，并且抗原-MHCII复合物与纳米颗粒的数量的比例是从约10:1至约1000:1。在一个方面，所述复合物的II类MHC密度为从约0.05 pMHCII /100 nm2NP表面积（包括涂层）至约25 pMHCII /100nm2NP表面积（包括涂层）。所述抗原是涉及自身免疫反应的自身抗原或其模拟物，所述反应例如是糖尿病前期、糖尿病、多发性硬化（“MS”）或多发性硬化相关的疾病，并且任选地其中当疾病是糖尿病前期或糖尿病时，所述自身抗原是来自由胰腺β细胞或自身抗原IGRP、胰岛素、GAD或IA-2蛋白表达的抗原的表位（epitope）。在另一个方面，所述II类MHC成分包括HLA-DR、HLA-DQ或HLA-DP的全部或部分。所述抗原-II类MHC复合物被共价地或非共价地连接至所述纳米颗粒。所述纳米颗粒是生物可吸收的和/或生物可降解的。在另一个方面，所述纳米颗粒是非脂质体的和/或具有固体核心，所述核心优选是金核心或氧化铁核心。当被共价地连接时，所述抗原-II类MHC复合物通过尺寸小于5 kD的接头被共价地连接至所述纳米颗粒。在一个方面，所述接头包括聚乙二醇（PEG）。所述pMHC可以通过任何结构（包括但不限于接头）或通过交联被连接至所述纳米颗粒或纳米颗粒涂层。在一个方面，所述MHC通过C末端被定向地连接至所述纳米颗粒或涂层。申请人已经发现，抗原-II类MHC复合物在纳米颗粒上的密度对治疗效果有贡献。因此，如本文所描述地，抗原-MHCII纳米颗粒复合物可以具有确定的密度，所述密度的范围是从纳米颗粒的表面积（包括任何涂层而测量的表面积）的每100 nm2约0.05（个）MHC分子，假设至少有2 MHCII、或至少8、或至少9、或至少10、或至少11、或至少12（个）MHCII被复合至纳米颗粒。在一个方面，所述复合物的MHCII的密度为从每100 nm2约0.01 MHCII (0.05MHCII/100 nm2)至约30 MHCII/100 nm2、或从约0.1 MHCII/100 nm2至约25 MHCII/100nm2、或从约0.3 MHCII/100 nm2至约25 MHCII/100 nm2、或从约0.4 MHCII/100 nm2至约25MHCII/100 nm2、或从约0.5 MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2、或从0.6 MHCII/100nm2至约20 MHCII/100 nm2、或从约1.0 MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2、或从约5.0MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2、或从约10.0MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2、或从约15 MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2、或至少约0.5、或至少约1.0、或至少约5.0、或至少约10.0、或至少约15.0 MHCII/100 nm2，纳米颗粒的nm2表面积包括任何涂层。在一个方面，当9个或至少9个MHCII被复合至纳米颗粒时，密度是从约0.3 MHCII/100 nm2至约20 MHCII/100 nm2。本专利技术还提供了一种组合物，其包括治疗有效量的本文所述NP复合物以及载体（例如药学上可接受的载体）。在一个方面，在所述组合物中的所有NP复合物是相同的。在另一个方面，所述组合物的NP复合物包括多样化的或不同的MHC-抗原复合物。本专利技术进一步提供了制造复合物和组合物的方法。所述方法可以包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：将抗原-MHCII复合物（例如MHCII复合物）非共价地涂布或共价地复合至纳米颗粒上。本专利技术还提供了医疗和诊断方法。在一个方面，本专利技术提供了一种用于在有需要的对象中以抗原特异性的方式促进B调节细胞和/或Tr1细胞（例如TR1和CD4+细胞）的形成、扩增和招募的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向所述对象施用有效量的本文所述的NP复合物或组合物。在另一个方面，本专利技术提供了一种用于在有需要的对象中治疗或抑制本文所述的自身免疫性疾病或病症（例如MS、MS相关的疾病、糖尿病或糖尿病前期）的方法，所述方法包括以下步骤、或实质上由以下步骤组成、或由以下步骤组成：向所述对象施用有效量的本文所述的NP复合物或组合物，其中所述自身抗原对于将要治疗的疾病来说是疾病相关的，例如为了防止或治疗糖尿病，所述抗原是糖尿病相关的抗原。在另一个方面，所述自身免疫性疾病是MS或MS相关的疾病并且所述抗原是MS相关的。本专利技术还提供了试剂盒。所述试剂盒包括以下物质、或实质上由以下物质组成、或由以下物质成：本文所述的NP复合物或组合物以及使用说明。在一个方面，本专利技术提供了一种制造纳米颗粒的方法，所述方法包括热分解或加热纳米颗粒前体。在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于扩增和/或发展对象中的Tr1细胞和/或B调节细胞的群体的复合物，所述复合物包括纳米颗粒和疾病相关的抗原‑MHCII复合物，其中所述纳米颗粒的直径选自：从约1 nm至约100 nm的直径；从约1 nm至约50 nm的直径或从约1nm至约20 nm或从约5nm至约100 nm的直径，并且其中抗原‑MHCII复合物与纳米颗粒的数量的比例是从约10:1至约1000:1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.04 US 61/899,8261.一种用于扩增和/或发展对象中的Tr1细胞和/或B调节细胞的群体的复合物，所述复合物包括纳米颗粒和疾病相关的抗原-MHCII复合物，其中所述纳米颗粒的直径选自：从约1nm至约100 nm的直径；从约1 nm至约50 nm的直径或从约1nm至约20 nm或从约5nm至约100nm的直径，并且其中抗原-MHCII复合物与纳米颗粒的数量的比例是从约10:1至约1000:1。2.根据权利要求1所述的复合物，其中所述复合物的抗原-MHCII密度为从约0.05pMHC/100 nm2的纳米颗粒的表面积至约25 pMHC/100 nm2的纳米颗粒的表面积。3.根据权利要求1或2所述的复合物，其中所述抗原来源于涉及自身免疫反应的自身抗原或其模拟物，并且任选地其中所述自身抗原是来自由胰腺β细胞、IGRP、胰岛素、GAD、IA-2或髓鞘少突胶质蛋白（MOG）表达的抗原的表位。4.根据权利要求1-3的任一项所述的复合物，其中所述纳米颗粒是非脂质体的和/或具有固体核心，所述核心优选是金核心或氧化铁核心。5.根据权利要求1-3的任一项所述的复合物，其中所述抗原- MHCII被共价地或非共价地连接至所述纳米颗粒。6.根据权利要求1-4的任一项所述的复合物，其中所述抗原- MHCII通过尺寸小于5 kD的接头被共价地连接至所述纳米颗粒。7.根据权利要求1-6的任一项所述的复合物，其中所述纳米颗粒是生物可吸收的和/或生物可降解的。8.根据权利要求1-6的任一项所述的复合物，其中纳米颗粒复合物包含的抗原-MHCII复合物与纳米颗粒的比例为从约10:1至约100:1。9.根据权利要求5所述的复合物，其中所述接头包括聚乙二醇。10.根据权利要求1-9的任一项所述的复合物，其中所述抗原-MHCII复合物是相同的或不同的。11.根据权利要求9或10所述的复合物，其中所述接头是相同的或不同的。12.一种组合物，其包含治疗有效量的任一项前述权利要求所述的复合物、以及载体。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述载体是药学上可接受的载体。14.一种制造、制备或获得任一项前述权利要求所述的复合物的方法，所述方法包括将抗原-MHCII复合物涂布或复合至纳米颗粒上。15.一种在有需要的对...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗·圣塔马尼亚，
申请(专利权)人：UTI有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA