本发明专利技术涉及研制水溶液形式的有效药物组合物，包含治疗有效量的活性剂和分子量为至少２０００的聚乙二醇。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含水溶性差的化合物的独特组合物和用于治疗由眼部血管发生、炎症和血管渗漏引起或恶化的病理学情况例如AMD、DR、糖尿病性黄斑水肿等的方法，更具体地，涉及用于治疗眼部疾病的组合物，包含具有抗血管形成、抗炎或抗血管渗透性质的药剂。相关技术的描述异常的新血管形成或血管发生和血管渗透性增强是很多眼部疾病包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、早产儿视网膜病(ROP)、缺血性视网膜静脉闭塞、地图状萎缩和糖尿病性视网膜病(DR)的主要原因。AMD和DR是严重的不可逆视力丧失的最常见原因。在这些和相关疾病例如视网膜静脉闭塞中，中央视觉丧失会在血管发生和血管渗透性改变后续发，所述血管发生是指从原有的脉管系统中产生新的血管。地图状萎缩的特征在于视网膜、 视网膜色素上皮细胞和脉络膜的萎缩斑，一般为圆形或椭圆形。它是几乎所有与非渗出性或干性AMD有关的严重视力丧失病例的病因。萎缩斑会随着时间在大小和数量上均增加， 在重症患者中会合并形成更大的萎缩区域。血管形成过程是通过激活原有血管中静息的内皮细胞而为人所知的。正常的视网膜循环对新血管刺激是耐受的，在视网膜血管中只会产生很少的内皮细胞增殖。当出现视网膜新生血管形成的很多刺激包括组织缺氧、炎性细胞浸润和渗透屏障崩溃时，都会增加细胞因子(VEGF、PDGF, FGF、TNF、IGF等)、结合素类和蛋白酶类的局部聚集，导致形成新血管，接着破坏神经视网膜的组织结构或者击穿内界膜进入玻璃体。细胞因子水平升高也会破坏内皮细胞的紧密连接，导致血管渗漏和视网膜水肿增加，并破坏神经视网膜的组织结构。尽管VEGF被认为是炎症细胞浸润、内皮细胞增殖和血管渗漏的主要介导因子，但其他生长因子例如PDGF、FGF、TNF和IGF等也涉及这些过程。因此，在局部递送到眼睛中或经口服给药后，生长因子抑制剂可以在抑制视网膜损害和相关的视力丧失中发挥显著作用。对于由眼部新血管形成和血管渗透性增强导致的疾病还不能治疗。当前AMD的治疗方法包括激光凝固和光动力疗法(PDT)。光凝固对于眼部新血管形成和血管渗透性增强的作用仅是通过热破坏视网膜细胞来实现的。PDT通常需要缓慢地输注染料，然后应用无热激光。治疗通常导致异常的血管暂时停止或减少它们的渗漏。PDT治疗必须在第一年期间每3个月重复高达3-4次。与PDT治疗有关的可能问题包括头痛、模糊以及视觉的锐度和缝隙减小，在1-4%的患者中视力极大地降低，很多患者只能部分恢复。此外，在PDT治疗后，患者必须立即避免日光直射5天，以防止晒伤。近来，在美国批准了重组人化IgG单克隆抗体片段(兰尼单抗)用于治疗与年龄相关的黄斑变性的患者。该药物典型地是通过每月1次的玻璃体内注射施用的。可以考虑用于治疗眼部新血管形成及与渗透性增强有关的疾病和其他疾病的很多化合物都难溶于水。水溶性差的化合物是不能以治疗有效浓度溶于水性生理学可接受的载体中的物质。水溶性是水溶性差的化合物的制剂研发中的一个重要参数。需要的是这样的制剂它为所述化合物提供增加的溶解性，同时也为所述化合物提供足够的生物利用度， 以保持其治疗效力。本专利技术提供了用于眼部施用水溶性差的化合物的安全和有效的制剂，用于治疗由内皮细胞增殖、血管渗漏、炎症和血管发生导致的眼部疾病。专利技术综述本专利技术通过提供水溶液形式的组合物克服了本领域的这些和其他缺点，所述组合物用于治疗由血管发生、内皮细胞增殖增多、炎症或血管渗透性增强导致的眼部疾病。在本专利技术的一个方面内，提供一种药物组合物，其中将水溶性差的化合物掺入包含高浓度的分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)的眼内用水溶液中，用于递送所述化合物用于玻璃体视网膜治疗，用于治疗与血管发生有关的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管渗透性，治疗炎症并改善视力。本专利技术的水溶液可以以预装注射器形式供医师将组合物施用于患与血管发生有关的眼部疾病、新血管形成、血管渗透性或炎症的患者。通过在组合物中使用较高分子量的PEG(例如丽彡2000)，极大地提高了用于本专利技术组合物的所述化合物的生物利用度。本专利技术的组合物是水溶液，用于通过针头(例如 27号)递送，由此治疗与血管发生有关的眼部疾病，抑制新血管形成，控制血管渗透性，治疗炎症和/或改善视力。用于本专利技术的水溶液的抗血管发生、抗炎或抗血管渗透剂的浓度各异，取决于眼部疾病和所使用的给药途径，可以使用任何浓度，只要可以显示其效果即可。因此，尽管对浓度并没有限制，但优选0. 001% -IOwt%的浓度。PEG的浓度各异，取决于在该制剂中使用的活性剂的浓度。尽管对其浓度没有限制，但通常在玻璃体内组合物中PEG的优选浓度是 10% -55%，更优选浓度的15% -50%，最优选浓度是20% -50%。在另一个实施方案中，提供后部近巩膜(posterior juxtascleral) (PJ)和眼周 (PO)用制剂，包含(a)活性剂，例如抗血管发生化合物、抗炎化合物或抗血管渗透剂；(b)适当量的PEG ； (c)适当的缓冲剂；(d)任选的张度剂；和(e)表面活性剂。本文所描述的溶液优选基本不含离子种类。在另一个实施方案中，本专利技术提供眼部局部给药的制剂，包含(a)治疗有效量的活性剂，例如抗血管形成剂、抗炎化合物或抗血管渗透剂；(b)表面活性剂；(c)张度剂；(d) PEG ；和(e)缓冲剂。在本专利技术的范围内可以使用种类广泛的分子，特别是具有非常低水溶性的那些分子。本文使用的术语“水溶性差”是用于指在水或载体中的水溶性明显低于其治疗窗，典型地小于1000 μ g/mL，优选小于500 μ g/mL，更优选小于200 μ g/mL的化合物。人们期望水溶性药物在制剂中具有一定的浓度，以提高玻璃体内水溶性药物的浓度。本文所述的水溶液优选包含至少200 μ g/mL,更优选至少500 μ g/mL,最优选至少1000 μ g/mL,以用于眼部局部递送，产生期望的生物活性。本专利技术的组合物优选通过后部近巩膜施用、玻璃体内注射或玻璃体视网膜治疗而施用于患者的眼睛，所述患者患有与血管发生或血管渗透性增强有关的眼科疾病或者特征在于新血管形成或血管渗透疾病。详述优选实施方案如上所述，本专利技术提供包含水溶性差的活性剂的组合物，用于治疗由内皮细胞增殖、血管渗透性增强、炎症或血管发生导致的眼部疾病。本专利技术的组合物可以用于治疗与微血管病理、血管渗透性增强和眼内新生血管形成有关的疾病，包括糖尿病性视网膜病(DR)、 与年龄相关的黄斑变性(AMD)、地图状萎缩和视网膜水肿。简言之，在本专利技术的上下文中，活性剂应当理解为是任何合成或天然产生的分子， 其作用是抑制血管生长、降低血管渗透性和/或减轻炎症。特别地，本专利技术提供眼用组合物，包含在水溶液中的治疗有效量的不溶性或难溶性活性剂，所述水溶液包含高浓度的高分子量PEG(即丽彡2000)。在本文使用时，当涉及特定分子量的PEG时，术语“PEG”的后面会有个数字，表示所述特定PEG的分子量。例如PEG 400是指分子量约400的PEG。当然，技术人员将会理解，PEG 400的命名是指分子量约400的一定范围的PEG，包括分子量在 400之上或之下各1-50%的PEG。聚乙二醇(PEG)广泛用于各种药物制剂，包括胃肠外、局部、眼部、口服和直肠制剂。PEG本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．治疗眼部新血管形成的水溶液，所述组合物包含：量为０．０１％－５％的水溶性差的活性剂，水，和量为１５％－５５％、分子量为至少２０００的聚乙二醇。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·卡布拉，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。