含有尼美舒利的控释组合物制造技术

含有活性药物尼美舒利、一种或多种缓释材料和药用赋形剂的尼美舒利控释药物组合物，该药物组合物被配制成每天给药一次的控释口服剂型。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有尼美舒利的控释组合物本申请是申请号为00814424. 9、申请日为2000年9月27日、专利技术名称为“含有尼 美舒利的控释组合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及尼美舒利的控释组合物。该组合物涉及每天一次的剂型，对于治疗慢 性疾病例如关节炎是非常有用的。专利技术背景 尼美舒利为非留体抗炎药(NSAID)，其还具有解热和镇痛活性。该化合物为弱酸性 (pKa = 6. 5)，其与其它NSAID不同之处在于该化合物含有作为酸性基团的磺酰基苯胺部分 (式 1) (Magni E，尼美舒利综述，Drug Invest 1991 ；3，增刊 2 :1_3)。 <formula>formula see original document page 3</formula>式1NSAID的治疗作用主要是由于其能够通过抑制环加氧酶而抑制前列腺素的合成。 不幸的是该作用还抑制胃保护性的前列腺素，从而导致胃肠不耐受性。在体外，尼美舒利是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用 (Magni E.尼美舒利对前列腺素形成的作用.Drugsl993 ;46增刊.1 10-4) 0确实，该药 物的作用机理比以前想像的更复杂，可能还涉及干扰非前列腺素类介质的生成/作用，其 中非前列腺素类介质例如酶、毒性氧衍生物、细胞因子、血小板活化因子(PAF)和组胺。业已在许多实验模型和许多临床试验中举例证明了磺酰苯胺类非留体抗炎药 (NSAID)尼美舒利的抗炎、镇痛和解热活性。在标准的炎症动物模型中，例如角叉菜胶诱导 的大鼠爪水肿和炎症、紫外光诱导的豚鼠红斑和大鼠佐剂性关节炎的动物模型中，尼美舒 利的作用类似于或大于吲哚美辛、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬的作用。在大鼠的乙酸盘绕 (writhing)测试和小鼠的乙酸和乙酰胆碱盘绕(writhing)测试中，尼美舒利的镇痛作用 类似于布洛酚，但比吲哚美辛弱。在酵母诱导发烧的大鼠中，尼美舒利的解热作用比吲哚美 辛、布洛酚、阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的解热作用强。尼美舒利在体外是相对弱的前列腺素合成抑制剂，其通过一系列机理发挥作用， 包括自由基清除、作用于组胺释放、嗜中性白细胞髓过氧化物酶(myeloperoxidase)途 径、缓激肽活性、肿瘤坏死因子-α释放、软骨降解、金属蛋白酶合成、IV型磷酸二酯酶抑 制、血小板聚集和血小板活化因子的合成。动物研究表明尼美舒利的致溃疡作用比阿司匹 林、吲哚美辛、萘普生、吡罗昔康和布洛酚弱。在大鼠中，尼美舒利几乎不显示对肾前列腺素 合成有作用。让健康成年志愿者口服50-200mg尼美舒利后，在1. 22-3. 17小时内达到 1.98-9. 85mg/L的血浆浓度峰值。与口服给药得到的数值相比，经直肠给药100-200mg尼美 舒利后，血浆峰值浓度稍低(2. 14-2.32mg/L)，并且到达时间更迟(3-4. 58小时)。口服药 物的吸收几乎是完全吸收，同时进食可能降低吸收速率，但不降低尼美舒利的吸收程度。该 药物大量地结合(99% )到血浆蛋白，口服后表观分布容积的估计值为0. 19-0. 35L/kg。对于儿童来说，在减轻呼吸道感染相关的疼痛、炎症和发烧、减轻术后疼痛和肌 肉骨骼损伤方面，尼美舒利的混悬剂、粒剂和栓剂比安慰剂更有效，至少与扑热息痛、二氯 芬酸、萘普生、赖氨酸乙酰水杨酸盐、甲芬那酸、酮洛芬和安乃近同样有效。在2个大型上 市后跟踪调查中，年轻和年长的成人以及儿童均非常好地耐受尼美舒利。对于其它NSAID 药物来说，最常见的副作用为胃肠道障碍(上腹部痛、胃灼热、恶心、腹泻和呕吐的患者为 5. 1-8. 5% )、皮肤病学反应(皮疹、瘙痒；0. 2-0.6% )和中枢神经系统反应(头晕、嗜睡、 头痛；0.3-0.4%)。在成人、老人和儿科患者中，与尼美舒利短期治疗(长达30天)有关 的戒断率为1. 1-2.2%。已有数据表明在成人和儿童中，尼美舒利的胃肠道耐受性与其它NSAIDs类似。 对于用内窥镜检查验证的胃十二指肠刺激比率来说，尼美舒利类似于安慰剂和二氯芬酸， 但比吲哚美辛低。许多不能耐受阿司匹林和/或其它NSAIDs的患者能够非常好地耐受此 药物，并且哮喘患者也能够非常好地耐受此药物。文献研究报道尼美舒利具有多种不同剂型，它们是片剂、粒剂、栓剂和混悬剂 (Drugs 48(3) :431_454，1994)，后来，我们专利技术了已申请专利的经皮给药(US 5688829)和 肌肉内注射(US 5716609)剂型。这些已报道的剂型必须每天给药两次，这是由尼美舒利的 生物半衰期决定的。对于成人来说，尼美舒利的通常口服/直肠给药剂量为100-200mg，每 天两次。如果治疗慢性疾病例如关节炎，患者很难遵守每天两次的给药方案。改善上述方案不遵守性的一种可能途径是开发尼美舒利的控释制剂。每天给药一 次可能显著地增加给药方便性和患者遵循性。然而，迄今为止，尚未开发出每天一次的控释 制剂。已知存在口服的控释组合物，它们的剂型为基质型整体片剂(monolithic tablets)、珠粒、胶囊和包衣片。然而，对于难溶性药物例如尼美舒利来说，这些剂型在体内 条件下容易出现释放不稳定，并容易变化。在W09912524号PCT出版物中，记载了配制NSAIDs改良释放剂型的一个途径，其 中单位剂型包括两部分(i)快速释放的第一部分，和(ii)含有包衣缓释多单位的第二部 分。然而，含有不同部分和包衣多单位的这样的剂型难以制备，并且成本高。把这些包衣多 单位压制成片剂会引起包衣层破裂，因此，再现性差。在美国专利US 5788987中，Busetti等人记载了时间特定性控释剂型。设计这样 的剂型使活性成分延迟释放，而不是出现延长释放。这样的制剂不适合对疾病进行整天长 时间的控制。专利技术概述经过大量的脑力劳动和细心的实验，本专利技术人发现尼美舒利可以配制成每天一 次的控释口服剂型。当每天给药一次时，所述剂型在体内提供延长释放的尼美舒利，并且具有可再生的生物利用度。另外，这种剂型的释放不被胃肠道系统的PH变化所影响。本专利技术的组合物包含控释的尼美舒利药物组合物，该药物组合物含有占组合物5% -95%w/w的微粒化形式尼美舒利作为活性药物、占组合物2% -95%w/w的一种或多种 缓释材料和占组合物0% -90% w/w的药用赋形剂。优选地，本专利技术的组合物含有占组合物20-70% w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物5-65% w/w的一种或多种缓释材料和占组合物10-70% w/w的药用赋形剂。更优选地，本专利技术的组合物含有占组合物40-60% w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物8-20% w/w的一种或多种缓释材料和占组合物30-60% w/w的药用赋形剂。专利技术详述本专利技术公开一种尼美舒利控释组合物。本专利技术的组合物包含尼美舒利控释药物组合物，其含有占组合物5-95% w/w的尼 美舒利作为活性药物、占组合物2-95% w/w的一种或多种缓释材料和占组合物0-90% w/w 的药用赋形剂。另一方面，这样的组合物含有平均粒子大小低于5微米的微粒化形式尼美 舒利。优选地，本专利技术的组合物含有占组合物20-70% w/w的尼美舒本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有第一层和第二层的每天一次的控释药物片剂组合物，其含有占片剂组合物不超过９９％ｗ／ｗ的尼美舒利作为活性药物、占片剂组合物０．１％－９９％ｗ／ｗ的一种或多种控释材料和占片剂组合物０％－９０％ｗ／ｗ的药用赋形剂，其中所述尼美舒利的第一层快速释放尼美舒利，所述尼美舒利的第二层延长释放尼美舒利，其中控释材料选自：纤维素和纤维素衍生物、蜡、卡波姆、聚亚烷基多元醇、聚卡波非、甲基丙烯酸衍生物、明胶、树胶和聚环氧乙烷。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿玛吉特辛格，拉杰施加因，
申请(专利权)人：灵药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]