新颖的抗变态反应抗炎组合物制造技术

公开了一种新颖的尼美舒适及其盐与西替利嗪的组合物，该组合物具有抗白细胞三烯、抗组胺、抗变态反应和抗炎作用。该组合物用于治疗变态反应性病症，如鼻炎、支气管炎、哮喘、荨麻疹及诸如此类。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新颖的含有非甾体类抗炎磺酰苯胺及其盐与第二代抗组胺剂(H1阻断剂)的抗白细胞三烯、抗组胺、抗变态反应和抗炎组合物。具体来说，本专利技术涉及尼美舒利(Nimesulide)和西替利嗪(Cetrizine)以药学上可接受的方式结合在一种适当的药学上可接受的基质和赋形剂中的新颖组合物。更具体来说，本专利技术涉及一种用于变态反应性疾病的组合物，即鼻炎、支气管炎、哮喘、荨麻疹及诸如此类。在变态反应过程中所产生的临床症状是初期特异性免疫应答和后期炎性反应的结果。吸入的变态反应原(例如花粉、粉尘)参与初期刺激高亲合性免疫球蛋白(IgE)受体，例如肥大细胞和嗜碱细胞，这些细胞又依次释放组胺和细胞活素。该初期持续大约30分钟。从肥大细胞和嗜碱细胞释放的细胞活素然后参与后期补充鼻腔和上呼吸道的炎性细胞(Serafin，WE，Goodman and Gillmans“治疗的药理学基础”Hardmen，Ja；Limbird，L，E编，McGraw-Hill，纽约，1996，659-682)。嗜曙红细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和血小板的流入开始了粘性炎性周期。该后期持续8-48小时，增强了最初的免疫应答，后者依次又引发更多炎性细胞的释放(Townley RG and Okada，C，《变态反应纪事》68，1991，190-196)。季节性变态反应性鼻炎(枯草热)是由沉积在鼻粘膜上的变态反应原导致直接的超敏反应而引起的。如果变态反应原(例如粉尘)被带入易感者的下气道(也就是小支气管)，其结果是气道的支气管收缩(也就是哮喘)。变态反应原诱导的白细胞三烯的释放是哮喘的病理学关键，白细胞三烯是激活的气道细胞中花生四烯酸的5-脂肪氧化酶的代谢产物。白细胞三烯是由肥大细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞和肺泡巨噬细胞产生的。特异性白细胞三烯受体拮抗剂或5-脂肪氧化酶气道抑制剂的使用提高了哮喘患者的气流，减轻了症状(Henderson WR，Jr.，《变态反应纪事》72，1994，272-277)。哮喘和有关变态反应性病症的免疫学观念正在发生革命性的变化。目前有人提出所有的哮喘都具有变态反应基础，所有的慢性变态反应性病症具有基础的进行性炎症，这一点从来没有得到彻底解决。在1997年六月1-5日于希腊召开的欧洲变态反应与临床免疫学会年会上，强调了最低持续性炎症(MPI)的临床含义。即使在变态反应患者的无症状阶段，也证实有微量的炎性细胞和上皮细胞上的ICAM-1受体的存在。因此变态反应性病症的正确的治疗方法应当是针对变态反应性炎症的，而不仅仅是症状。在该次年会上，也强调了变态反应性病症的重新定义。综合鼻炎和哮喘的炎症机理，代表了变态反应性病症发病机理的共同的统一的概念。变态反应性鼻炎和支气管哮喘经常同时存在。多达40％的鼻炎患者伴发哮喘，多达80％的哮喘患者也有鼻炎。鼻炎发展为哮喘有三倍的风险，这是因为经常在气道中被释放的炎性递质可引起气道上皮发生改变，使变态反应人体倾向于哮喘发作(Wenzel，S.E，《变态反应纪事》72，1994，261-271)。于是有人建议，治疗鼻腔与气道的炎症也许是控制哮喘的关键。结论是除了哮喘急症需要治疗以外，防止和预防呼吸变态反应的治疗策略是应该加以探讨的。因此，尽管抗组胺剂(第二代H1-阻断剂)是变态反应性疾病的治疗中使用最广泛的药剂(Gong，H，Tashkin，D.P，Dauphinee，B等《变态反应与临床免疫学杂志》85，1990，632-641)，NSAIDS作为抗炎药，也被证明是非常有用的。时至今日，由于阿司匹林不耐受的患者体内假性变态反应的沉淀作用，象阿司匹林之类的NSAIDS、其类似物、甚至是没有联系的化学部分尚不能用在变态反应性病症中。如果不考虑它们的抗炎作用，几乎所有的NSAIDS增强了IgE传递的肥大细胞与嗜碱细胞释放组胺的作用，引发了这些患者的血管舒缩性鼻炎、荨麻疹和支气管哮喘(Bianco，S，Robuschi，M，Petrigni，G等《药物》46，1993，115-120)。不过，有一种独特的NSAID突出于其他同类物质。尼美舒利是一种N-磺酰苯胺NSAID，所有变态反应性病症患者和阿司匹林特异性体质的患者对其都可以良好地耐受(Casolaro，V，Meliota，S，Marino，O等《药理学与实验治疗学杂志》267，1993，1375-1385)。除了潜在的抗炎作用(Serafin，WE，1996；Bellusi，L，Passali，D，《药物》(46)增刊1，1993，107-110)以外，它还具有很强的抗组胺、抗过敏活性(Berti，F，Rossoni，G，Buschi，A等《药物研究》40，1990，1011-1016)。尼美舒利抑制变态反应原诱导的组胺的免疫释放，还提高哮喘患者的支气管对支气管收缩剂的应激性(Casolaro，V等1993；Berti，F等1990)。所有上述仅仅表明可能存在的尼美舒利控制上呼吸道炎症的抗炎作用的外延。不过，目前尚没有报道说利用尼美舒利的抗变态反应和白细胞三烯抑制活性将尼美舒利作为一种抗哮喘剂使用，通过谨慎、科学、逻辑的实验和应用，本专利技术人将尼美舒利与西替利嗪以不同比例组合，进行了若干实验，以观察该组合作为抗哮喘剂的用途。如本专利技术所述，本专利技术人吃惊地观察到，尼美舒利与西替利嗪的组合具有协同作用，在哮喘中有广泛的用途。其他用于慢性鼻炎、慢性支气管炎和支气管哮喘的抗炎药物是色甘酸钠、奈多罗米和糖皮质激素。糖皮质激素疗法不是没有并发大量副作用的风险(Serafin，WE，1996)。色甘酸钠和奈多罗米只能通过吸入法给药，只有大约1％口服剂量的色甘酸被吸收。即使在吸入时，由于色甘酸钠的半衰期短，只有45-100分钟，因此不得不每天服用4次。据报道，奈多罗米的口味较差。已对其他几种抗炎剂进行了评价，主要为类固醇防护剂。它们包括甲氨蝶呤、金、醋竹桃霉素、羟氯喹、氨苯砜和环孢菌素。但是它们的功效还没有得到确证(Szefler，S，“变态反应性疾病治疗中的抗炎药”，《北美内科临床》76，1992，953-975)。授予ALLERGAN公司的5658948号美国专利公开了一种制剂和方法，包括一种可接受的药物，如前列腺素、氟比洛芬、酮酪酸(Keterolac)氨丁三醇、盐酸西替利嗪、吲哚美辛和丁夫罗林，这些药物可与作为防腐剂的苯扎氯铵发生相互作用，生成沉淀，为了干扰药物与苯扎氯铵之间的相互作用，以保持苯扎氯铵的防腐活性，制剂中含有足量的一种在制剂pH下带足够正电荷的氨基酸和/或氨丁三醇。而且，还用赖氨酸、L-精氨酸或组氨酸来降低制剂的细胞毒性。授予SEPRACOR公司的5627183号美国专利公开了利用旋光纯的(+)西替利嗪治疗人荨麻疹的方法，该方法避免了伴发与西替利嗪的外消旋混合物有关的副作用的倾向性。授予SENJU药业有限公司的5419898号美国专利公开了一种眼用或鼻用抗变态反应组合物，该组合物含有西替利嗪或其盐作为活性成分。该抗变态反应组合物进一步含有一种环糊精化合物以及表面活性剂和/或一种水溶性聚合物。授予SEPRACOR公司的WO 9406429号专利公开了利用旋光纯的(-)西替利嗪治疗人季节性和长期的变态反应性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新颖的抗白细胞三烯、抗组胺、抗变态反应和抗炎组合物，是由非甾体类抗炎磺酰苯胺尼美舒利及其盐与第二代抗组胺剂（Ｈ↓［１］阻断剂）西替利嗪在适当的药物基质和赋型剂中组成的。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A辛格，R杰恩，
申请(专利权)人：灵药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[]