一种氨甲环酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨甲环酸的制备方法：1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2

【技术实现步骤摘要】
一种氨甲环酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种氨甲环酸的制备方法，属于医药


技术介绍

[0002]氨甲环酸(Tranexamic acid)，商品名：妥塞敏，化学名：反
‑4‑
氨甲基环己烷甲酸(CAS：1197
‑
18
‑
8)，结构如下：
[0003][0004]氨甲环酸具有显著的抗纤维蛋白溶解活性，能稳定纤维蛋白，对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂，国内已广泛用于临床，并为新版中国药典所收载。1974年Melander等发现氨甲环酸为顺反异构体的混合物，其中反式物(trans
‑
AMCA)有效，顺式物(cis
‑
AMCA)则几乎无效，前者较后者强约50倍。
[0005]目前氨甲环酸主流的制备方法主要以苯甲酸的各种衍生物为起始原料，经氢化﹑转型制备氨甲环酸，此类方法的苯甲酸类衍生物原料来源有限，成本占比较高，且苯环还原条件比较苛刻，还需要高温转型，因此会产生大量杂质。

技术实现思路

[0006]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一种氨甲环酸的制备方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、对环境友好、产品质量高、产品纯度高且粒度理想的特点，适合工业化生产。
[0007]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种氨甲环酸的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
[0008]步骤1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2
>‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸；
[0009]步骤2)在水中，加入步骤1)得到的4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸，并加入催化剂进行反应，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；
[0010]步骤3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50
‑
60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55
‑
60℃加入晶种保温析晶2
‑
3小时，再降温至20
‑
30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。
[0011]优选的，步骤1)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝或氯化铁。
[0012]优选的，步骤1)中，所述反应的温度为20
‑
50℃；所述反应的时间为2
‑
8小时；所述2
‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯、丙烯酸和醇类溶剂的质量比为2
‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯：丙烯酸：醇
类溶剂＝1：(0.87～1.74)：(1.6～8)。
[0013]优选的，步骤2)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述的催化剂为固载型Ru(OAc)2‑
BINAP催化剂。
[0014]优选的，步骤2)中，所述反应的温度为20
‑
40℃，所述反应是在氢气环境下进行，所述反应的压力为0.2～0.4MPa；所述4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸、水和醇类溶剂的质量比为4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸：水：醇类溶剂＝1：(2～10)：(1.6～8)。
[0015]优选的，步骤3)中，所述搅拌采用桨式搅拌，搅拌搅拌速率为70
‑
90r/min；降温速率为10℃/h。
[0016]优选的，步骤3)中，所述氨甲环酸粗品、水和乙醇的质量比为氨甲环酸粗品：水：乙醇＝1：(2～10)：(1.6～8)。
[0017]优选的，步骤3)中，所述保温析晶温度为60℃，所述氨甲环酸粗品和水的质量比例为氨甲环酸粗品：水＝1：4.8。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019]1)通过两个易于进行D
‑
A反应且具有区域选择性的单体原料，直接制备具有环己烯环的中间体4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸，这样就可以避免还原苯环所需的严苛的还原条件，从而可以减少高温和加氢还原不完全产生的杂质。
[0020]2)用具有高活性﹑高立体选择性的手性催化剂，可在温和的条件下高选择性的制备得到反式氨甲环酸，从而可以避免高温转型产生的杂质。
[0021]3)通过控制搅拌方式和速度以及析晶条件，得到粒度均匀易于过滤的氨甲环酸，且使用该粒度规格的氨甲环酸制备的氨甲环酸片剂其溶出曲线跟原研接近。
[0022]综上分析，本专利技术提供了一种高效制备高纯度氨甲环酸的方法，该方法反应条件温和、操作简单、安全环保、收率较高，适合工业化生产以及制剂的制备。
附图说明
[0023]图1为实施例3制备得到的氨甲环酸红外图谱；
[0024]图2为实施例3制备得到的氨甲环酸核磁氢谱图；
[0025]图3为实施例3制备得到的氨甲环酸核磁碳谱图；
[0026]图4为实施例3制备得到的氨甲环酸粒度图；
[0027]图5为实施例3制备得到的氨甲环酸制备的氨甲环酸片溶出曲线。
具体实施方式
[0028]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。
[0029]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0030]实施例1
[0031]向2L反应瓶中，加入600g乙醇，83g(1mol)2
‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯，1g三氯化铝，搅拌溶解后于20
‑
30℃下滴加72g(1mol)丙烯酸，滴毕升温至40℃反应8小时，检测反应完毕，降温至室温过滤，烘干得4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸138g白色结晶状固体，收率89％，纯度99％。
[0032]实施例2
[0033]向2L高压釜中，加入138g(0.89mol)4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：步骤1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2
‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸；步骤2)在水中，加入步骤1)得到的4
‑
(氨甲基)
‑3‑
环己烯
‑1‑
甲酸，并加入催化剂进行反应，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；步骤3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50
‑
60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55
‑
60℃加入晶种保温析晶2
‑
3小时，再降温至20
‑
30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种混合，所述路易斯酸催化剂为三氯化铝或氯化铁。3.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应的温度为20
‑
50℃；所述反应的时间为2
‑
8小时；所述2
‑
(氨甲基)
‑
1,3丁二烯、丙烯酸和醇类溶剂的质量比为：2

【专利技术属性】
技术研发人员：马志珂，刘德宁，倪一豪，乔仁国，马义梁，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：