一种化合物的多晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种化合物的多晶型及其制备方法和应用。化合物A的晶型III使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的多晶型及其制备方法和应用
[0001]本申请要求享有2021年3月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110297078.4，专利技术名称为“一种化合物的多晶型及其制备方法和应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于药物晶型领域，涉及一种化合物的多晶型及其制备方法和应用，具体涉及2
‑
((2
‑
(反式
‑4‑
羟基
‑
顺式
‑4‑
甲基环己基)
‑6‑
甲氧基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)氨甲酰基)
‑6‑
甲基吡啶1
‑
氧化物的多晶型，以及所述多晶型的制备方法和应用。

技术介绍

[0003]白细胞介素
‑
1受体相关激酶(IRAK)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：IRAK1，IRAK2，IRAK
‑
M和IRAK4，共同特征是具有典型的N
‑
末端死亡结构域，该结构域介导与MyD88
‑
家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll样受体(TLR)/白介素
‑
1受体(IL
‑
1R)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，TLR细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒DNA等)，与配体结合后，细胞内部分招募MyD88等形成复合体，激活IRAK1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，激活NF
‑
κB及MAPK信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。IL
‑
1R参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。(Flannery,et.al.Biochem.Pharmacol.,2010,80(12):1981
‑
1991)。
[0004]研究表明，IRAK4依赖性的TLR/IL
‑
1R信号通路的过度激活与类风湿性关节炎发生发展密切相关，另多项研究也证实，IRAK4酶活化与以下疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘和过敏等疾病(Chaudhary D,et.al.,J.Med.Chem.2015,58(1):96
‑
110)。
[0005]目前，申请人已提交的专利申请PCT/CN2020/117093(优先权CN201910906833.7)记载了一种新的能够有效地用作制备治疗上述IRAK介导和/或白细胞介素
‑
1受体相关疾病的药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防上述IRAK介导和/或白细胞介素
‑
1受体相关疾病的药物，如何开发这些化合物更适于成药的药物晶型，特别是使稳定性、吸湿性和/或药效等得到改善的晶型，从而在制药及用药阶段取得良好效果，成为亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0006]为了改善现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供下式化合物A的所示的2
‑
((2
‑
(反式
‑4‑
羟基
‑
顺式
‑4‑
甲基环己基)
‑6‑
甲氧基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)氨甲酰基)
‑6‑
甲基吡啶1
‑
氧化物的多晶型物：
[0007][0008]本专利技术提供化合物A的晶型I，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0009]根据本专利技术的实施方案，所述晶型I为化合物A的无水物。
[0010]优选地，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在6.02
±
0.20
°
、11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0011]优选地，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在6.02
±
0.20
°
、11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.40
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、18.33
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
、27.76
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射如表1所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0012]表1晶型I的XRPD解析数据
[0013][0014][0015]优选地，所述晶型I具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述晶型I的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度190.70℃附近出现第一个吸热峰。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述晶型I的热重分析(TGA)显示在140至200℃区间内具有约1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式化合物A的所示的2
‑
((2
‑
(反式
‑4‑
羟基
‑
顺式
‑4‑
甲基环己基)
‑6‑
甲氧基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
基)氨甲酰基)
‑6‑
甲基吡啶1
‑
氧化物的多晶型物：2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型III，所述晶型III使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰；优选地，所述晶型III为化合物A的无水物；优选地，所述晶型III具有基本如图4所示的粉末X射线衍射图；优选地，所述晶型III的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度188.81℃附近出现第一个吸热峰；优选地，所述晶型III的热重分析(TGA)显示在180℃之前几乎无失重；优选地，所述晶型III具有基本如图8所示的DSC
‑
TGA图谱；优选地，所述晶型III为不规则形貌晶体；优选地，所述晶型III的粒径小于5μm；优选地，所述晶型III具有基本如图6所示的PLM图谱；优选地，所述晶型III的纯度在95％以上。3.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型VII，所述晶型VII使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在12.94
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.64
±
0.20
°
、17.25
±
0.20
°
、21.75
±
0.20
°
、24.23
±
0.20
°
处具有特征峰；优选地，所述晶型VII为化合物A的无水物；优选地，所述晶型VII具有基本如图23所示的粉末X射线衍射图；优选地，所述晶型VII的差示扫描量热法(DSC)分析显示在加热至峰值温度201.07℃附近出现一个吸热峰；优选地，所述晶型VII的热重分析(TGA)显示在200℃之前几乎无失重，优选在180℃之前几乎无失重；优选地，所述晶型VII具有基本如图25所示的DSC
‑
TGA图谱；优选地，所述晶型VII为不规则形貌晶体；优选地，所述晶型VII的粒径小于5μm；优选地，所述晶型VII具有基本如图24所示的PLM图谱；优选地，所述晶型VII的纯度在95％以上。4.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型I，所述晶型I使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型I具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。5.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型II，所述晶型II使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在13.49
±
0.20
°
、17.51
±
0.20
°
、17.72
±
0.20
°
、20.97
±
0.20
°
、23.67
±
0.20
°
、27.32
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型II具有基本如图4所示的粉末X射线衍射图。6.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型IV，所述晶型IV使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.38
±
0.20
°
、6.68
±
0.20
°
、9.76
±
0.20
°
、19.69
±
0.20
°
、27.48
±
0.20
°
、29.65
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型IV具有基本如图11所示的粉末X射线衍射图。7.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型V，所述晶型V使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在7.11
±
0.20
°
、9.62
±
0.20
°
、14.07
±
0.20
°
、19.23
±
0.20
°
、21.59
±
0.20
°
、25.65
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型V具有基本如图14所示的粉末X射线衍射图。8.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为晶型IX，所述晶型IX使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在8.26

【专利技术属性】
技术研发人员：野国中，田勇，孙宗国，栾林波，陈永凯，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：