与cereblon结合的哌啶-2,6-二酮及其使用方法技术

本发明专利技术提供了与cereblon结合的新型化合物及其使用方法。所述化合物由下式(I)和式(II)表示：(I)其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与cereblon结合的哌啶
‑
2,6
‑
二酮及其使用方法


[0001]本专利技术涉及与蛋白质cereblon结合并调节CUL4
‑
DDB1
‑
RBX1
‑
CRBN泛素连接酶复合物(CRL4
CRBN
)的底物特异性的新型化合物。cereblon是CRL4
CRBN
的底物识别组件。cereblon的化学调节可诱导新型底物蛋白的结合，然后是它们的泛素化和降解。本专利技术还提供了双功能化合物，其包含与cereblon E3泛素连接酶结合的配体和结合靶蛋白的部分，使得靶蛋白放置为靠近泛素连接酶以诱导该蛋白的降解。

技术介绍

[0002]Cereblon(CRBN)是一种与DDB1(DNA损伤结合蛋白1)、CUL4(Cullin
‑
4)和RBX1(RING
‑
Box蛋白1)相关的蛋白质。这些蛋白质共同形成泛素连接酶复合物，其属于Cullin RING连接酶(CRL)蛋白家族，被称为CRL4
CRBN
。Cereblon在被证实是沙利度胺(thalidomide)的直接蛋白质靶标后引起了科学界的特别兴趣，它介导了cereblon的生物活性。沙利度胺是一种在20世纪90年代后期被批准用于治疗多发性骨髓瘤的药物，它与cereblon结合并调节CRL4
CRBN
泛素连接酶复合物的底物特异性。这种机制是沙利度胺对免疫细胞和癌细胞的多效性作用的基础(参见Lu G et al.:The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon
‑
Dependent Destruction of Ikaros Proteins.Science.2014 Jan 17；343(6168):305
‑
9)。
[0003]沙利度胺在癌症治疗中的成功促使人们努力开发具有更高效力和更少有害副作用的类似物。因此，产生了多种候选药物：来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)、CC
‑
220、CC
‑
122、CC
‑
885和TD
‑
106。这些化合物统称为Cereblon调节剂(CMA)。对于这些化合物的讨论，参见
‑
例如
‑
US 5635517(B2)、WO2008039489(A2)、WO2017197055(A1)、WO2018237026(A1)、WO2017197051(A1)、US 8518972(B2)、EP 2057143(B1)、WO2019014100(A1)、WO2004103274(A2)以及Kim SA et al.:A novel cereblon modulator for targeted protein degradation.Eur J Med Chem.2019Mar 15；166:65
‑
74。
[0004]CMA在多种血液系统恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和白血病中的临床适用性已得到证实(参见Le Roy A et al.:Immunomodulatory Drugs Exert Anti
‑
Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities.Front Immunol.2018；9:977)。
[0005]cereblon调节剂的抗肿瘤活性由以下介导：
[0006]1)对癌细胞增殖的抑制和细胞凋亡的诱导，
[0007]2)对肿瘤基质的营养支持的破坏，
[0008]3)对免疫细胞的刺激，导致T细胞的增殖、细胞因子的产生和NK(自然杀伤)细胞的活化(参见Le Roy A et al.:Immunomodulatory Drugs Exert Anti
‑
Leukemia Effects in Acute Myeloid Leukemia by Direct and Immunostimulatory Activities.Front Immunol.2018；9:977)。
[0009]已经证明了化学修饰的基于沙利度胺的衍生物可以显著改变CRL4
CRBN
泛素连接酶的底物特异性。因此，需要推进cereblon调节剂的开发，以在CMA结合的CRL4
CRBN
泛素连接酶复合物中实现所需的底物特异性(参见Sievers QL et al.:Defining the human C2H
2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN.Science.2018 Nov 2；362(6414))以达到所需的安全性。因此，不断需要提供具有药学相关特性的新型cereblon
‑
结合化合物。
[0010]或者，化学修饰的基于沙利度胺的衍生物可以与靶蛋白结合配体连接以形成双功能化合物。此类化合物在添加到细胞或施用于动物或人类后，能够通过它们向cereblon的募集和随后的泛素化来诱导蛋白酶体介导的选定蛋白质的降解。这个概念首先由Sakamoto KM et al.::Chimeric molecules that target proteins to the Skp1
‑
Cullin
‑
F box complex for ubiquitination and degradation.Proc Natl Acad Sci U S A.2001Jul 17；98(15):8554
‑
9描述，并在最近由Burslem GM和Crews CM：Proteolysis
‑
Targeting Chimeras as Therapeutics and Tools for Biological Discovery.Cell.2020Apr 2；181(1):102
‑
114进行综述。
[0011]用于设计cereblon
‑
募集双功能化合物的沙利度胺衍生物，如泊马度胺和来那度胺，可诱导降解多种新型底物如IKZF1、IKZF3、SALL4和/或CK1α的降解。因此，使用由这些已知CMA构建的双功能化合物进行的处理不仅会导致选定靶蛋白的降解，还会导致由CRBN配体本身诱导的其他蛋白的降解，这可能会导致各种副作用。来那度胺活性引起的副作用包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和出血性疾病(参见：Sun X et al.PROTACs:great opportunities fo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SO2R”、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)H、C(O)R”、
‑
C(O)OR”、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)OH、
‑
OC(O)OR”、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR”、
‑
OC(O)NR”2
、
‑
SH、
‑
SR”、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)2R”、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”或
‑
S(O)2NR”2
；R4各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
C(O)H、C(O)R”、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OR”、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
，
‑
S(O)2H或
‑
S(O)2R”；以及R”各自独立地是烷基、环烷基、烯基、环烯基、芳基、杂芳基或苄基；其中，当n＝2，R2各自是氢，且W1、W2、W3和W4各自是CR2时，C＝X1可以被CH代替；并且其中：(i)当R
x
是且Z是NH时，L是氢、
‑
CH2C(O)OR”或
‑
OR”；(ii)当R
x
是Z是NR4，Y1是CR，且Y2是N时，R4不是烷基且R2和R中的至少一个不是H；(iii)当R
x
是Z是NR4，且Y1和Y2是CR时，W1、W2和W3中的至少一个是N；(iv)当Z是NR4，且Y1和Y2是CR时，R
x
不是(v)当R
x
是
Z是NR4，且Y1或Y2是N时，R4不是烷基；(vi)当R
x
是时，n＝1或2；以及(vii)当R
x
是时，Z＝O或S。2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：3.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
4.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中T是C＝O。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中T是SO2。6.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中Z是NR4。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中Z是O。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中Z是S。9.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中V是CR2。10.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中V是NR4。11.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中V是S。12.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中Y1是N，并且Y2是CR。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中Y2是N，并且Y1是CR。14.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2都是N。15.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2都是CR。16.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中L是氢、烯基、芳基、杂芳基、苄基、
‑
OH、
‑
CH2C(O)OR”、
‑
OR”、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
、
‑
S(O)2H或
‑
S(O)2R”；任选地，其中L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或苄基。17.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中L是氢、
‑
CH2C(O)OR”或
‑
OR”。18.根据权利要求17所述的化合物，其中L是氢。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自20.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自以及21.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自
22.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是23.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自以及24.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自25.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自
26.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是27.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
选自28.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是29.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W3中的一个是N，并且W1、W2和W3中剩余的两个各自是CR2。30.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W3中的两个是N，且W1、W2和W3中剩余的一个是CR2。31.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W3各自是N。32.根据权利要求1
‑
28中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W3各自是CR2。33.根据权利要求31所述的化合物，其中：R2各自是氢Y1是NY2是CH。34.根据权利要求33所述的化合物，具有以下结构：
35.根据权利要求32所述的化合物，其中：R2各自是氢，Y1和Y2各自是CH。36.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W4中的一个是N，并且W1、W2和W3中剩余的两个各自是CR2。38.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W4中的两个是N，并且W1、W2和W3中剩余的一个是CR2。39.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W4各自是N。40.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W4各自是CR2。41.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是42.根据权利要求41所述的化合物，其中R
x
是43.根据权利要求41所述的化合物，其中R
x
是
44.根据权利要求41所述的化合物，其中R
x
是45.根据权利要求41所述的化合物，其中R
x
是46.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中R
x
是47.根据权利要求46所述的化合物，其中R
x
是48.根据权利要求46所述的化合物，其中R
x
是
49.根据权利要求46所述的化合物，其中R
x
是50.根据权利要求46所述的化合物，其中R
x
是51.根据权利要求46
‑
50中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
、
‑
S(O)2H或
‑
S(O)2R”；任选地，其中R4是氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基或卤代烯基。52.根据权利要求51所述的化合物，其中R4是氢或烷基。53.根据权利要求46
‑
50中任一项所述的化合物，其中V是CH2。54.根据权利要求46
‑
53中任一项所述的化合物，其中：R2各自是氢，Z是NH。55.根据权利要求46所述的化合物，具有以下结构：
56.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R2各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、被至少一个
‑
OR”取代的芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
、
‑
CH2NH2、
‑
NHC(O)R”、
‑
NR”C(O)R”、NHC(O)CH(OH)R”、
‑
NR”C(O)CH(OH)R”、
‑
NHC(O)OR”、
‑
NR”C(O)OR”、
‑
NHSO2R”、
‑
NR”SO2R”、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)OH、
‑
OC(O)OR”、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR”、
‑
OC(O)NR”2
、
‑
SH、
‑
SR”、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)2R”、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”或
‑
S(O)2NR”2
。57.根据权利要求56所述的化合物，其中R2各自独立地是氢、卤素、烷基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NHC(O)R”、
‑
NHSO2R”、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”或
‑
S(O)2NR”2
。58.根据权利要求56所述的化合物，其中R2各自独立地是氢、卤素、芳基、被至少一个
‑
OR”取代的芳基、
‑
NH2、
‑
CH2NH2、
‑
NHC(O)R”、
‑
NO2或
‑
OR”。59.根据权利要求1
‑
55中任一项所述的化合物，其中R2各自独立地为氢、卤素、烷基、杂芳基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NHC(O)R”、
‑
NHSO2R”、
‑
CN、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”、或
‑
S(O)2NR”2
。60.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R2各自是氢。61.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中当n＝2且C＝X1被CH取代时，R
x
是62.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、稠合芳基
‑
环烷基、稠合芳基
‑
杂环烷基、杂芳基、被至少一个芳基基团取代的杂芳基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NHC(O)R”、
‑
NHSO2R”、
‑
CN、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OH、
‑
OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”或
‑
S(O)2NR”2
；或当Y1和Y2是CR时，每个R与它所连接的碳原子一起形成5元环或6元环。63.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、稠合芳基
‑
环烷基、稠合芳基
‑
杂环烷基、杂芳基、被至少一个芳基基团取代的杂芳基、
‑
NH2或
‑
CN；或当Y1和Y2是CR时，每个R与它所连接的碳原子一起形成5元环或6元环。64.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R各自是氢。65.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R1是氢或烷基；任选地，R1是氢或甲基；进一步任选地，其中R1是氢。66.根据任一项前述权利要求所述的化合物，其中R4是氢或烷基；任选地，R4是氢或...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：凯普托尔治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：