结合CEREBLON的新型化合物及其使用方法技术

本发明专利技术公开了与cereblon结合的新型化合物及其使用方法。所述化合物由下式(I)、(IIa)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】zinc finger degrome targeted by thalidomide analogues through CRBN.Science.2018Nov 2；362(6414))以达到所需的安全性以及获得不会由于化学降解而损失其效力的稳定的药物。因此，不断需要提供新型cereblon
‑
结合化合物，其具有药学相关的特性，同时确保其高的药物稳定性和改善的抗水解降解性。

技术实现思路

[0010]根据本专利技术的第一方面，提供了式(I)的化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐、酯、旋光异构体、外消旋体、溶剂化物、氨基酸缀合物或前药，
[0013]其中：
[0014]X1和X2各自独立地是O或S；
[0015]Q1和Q2各自独立地是N或CR，其中Q1和Q2中的至少一个是N；
[0016]W1、W2、W3和W4各自独立地是N或CR'；
[0017]n是0、1或2；
[0018]L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
C(O)R”、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、酯、旋光异构体、外消旋体、溶剂化物、氨基酸缀合物或前药，其中：X1和X2各自独立地是O或S；Q1和Q2各自独立地是N或CR，其中Q1和Q2中的至少一个是N；W1、W2、W3和W4各自独立地是N或CR'；n是0、1或2；L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
C(O)R”、
‑
C(O)OR”、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OR”、
‑
NR”2
或
‑
S(O)2R”；R各自独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
、
‑
NR”C(O)R”、
‑
NR”C(O)OR”、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)R”、
‑
C(O)OR”、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
OR”、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)OR”、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR”、
‑
OC(O)NR”2
、
‑
SR”、
‑
S(O)2R”、
‑
S(O)2OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”、或
‑
S(O)2NR”2
；R'各自独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
NH2、
‑
NHR”、
‑
NR”2
、
‑
NR”C(O)R”、
‑
NR”C(O)OR”、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)R”、
‑
C(O)OR”、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR”、
‑
C(O)NR”2
、
‑
C(O)NHCHR”2
、
‑
CHR”NHC(O)NHR”、
‑
CHR”NHC(O)C(卤素)2R”、
‑
OR”、
‑
OC(O)R”、
‑
OC(O)OR”、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR”、
‑
OC(O)NR”2
、
‑
SR”、
‑
S(O)2R”、
‑
S(O)2OR”、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR”、
‑
S(O)2NR”2
、或
‑
NHS(O)2R”；且R”各自独立地是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基或苄基。2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：3.根据权利要求1所述的化合物，具有以下结构：
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R'各自独立地是氢、卤素、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
C(O)NHCHR”2
、
‑
CHR”NHC(O)NHR”、
‑
CHR”NHC(O)C(卤素)2R”或
‑
NHS(O)2R”。5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R”各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述芳基被一个或多个选自卤素、烷基和O
‑
卤代烷基的基团取代，任选地，其中所述卤素是Cl，所述烷基是甲基，且所述O
‑
卤代烷基是O
‑
CF3。7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的一个是N，且W1、W2、W3和W4中的剩余三个各自是CR'。8.根据权利要求7所述的化合物，其中W1是N，且W2、W3和W4是CR'。9.根据权利要求7所述的化合物，其中W2是N，且W1、W3和W4是CR'。10.根据权利要求7所述的化合物，其中W3是N，且W1、W2和W4是CR'。11.根据权利要求7所述的化合物，其中W4是N，且W1、W2和W3是CR'。12.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4各自为CR'。13.根据权利要求12所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4各自是CH。14.根据权利要求12所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的三个是CH，且W1、W2、W3和W4中的一个是C
‑
卤素、C
‑
烷基、C
‑
烯基、C
‑
炔基、C
‑
芳基、C
‑
杂芳基、C
‑
苄基、C
‑
卤代烷基、C
‑
卤代烯基、C
‑
NH2、C
‑
NHR”、C
‑
NR”2
、C
‑
NR”C(O)R”、C
‑
NR”C(O)R”、C
‑
NR”C(O)OR”、C
‑
NO2、C
‑
CN、C
‑
C(O)R”、C
‑
C(O)OR”、C
‑
C(O)NH2、C
‑
C(O)NHR”、C
‑
C(O)NR”2
、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CHR”NHC(O)NHR”、C
‑
CHR”NHC(O)C(卤素)2R”、C
‑
OR”、C
‑
OC(O)R”、C
‑
OC(O)OR”、C
‑
OC(O)NH2、C
‑
OC(O)NHR”、C
‑
OC(O)NR”2
、C
‑
SR”、C
‑
S(O)2R”、C
‑
S(O)2OR”、C
‑
S(O)2NH2、C
‑
S(O)2NHR”、C
‑
S(O)2NR”2
、或C
‑
NHS(O)2R”。15.根据权利要求14所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的一个是C
‑
卤素、C
‑
NH2、C
‑
NO2、C
‑
NHR”、C
‑
NR”2
、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CHR”NHC(O)NHR”、C
‑
CHR”NHC(O)C(卤素)2R”或C
‑
NHS(O)2R”。16.根据权利要求15所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的一个是C
‑
卤素、C
‑
NH2、C
‑
NO2、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CHR”NHC(O)NHR”、C
‑
CHR”NHC(O)C(卤素)2R”或C
‑
NHS(O)2R”。17.根据权利要求16所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的一个是C
‑
卤素、C
‑
NH2、C
‑
NO2、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CH2NHC(O)NHR”、C
‑
CH2NHC(O)CF2R”或C
‑
NHS(O)2R”。18.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的化合物，其中W2、W3和W4各自是CH。19.根据权利要求18所述的化合物，其中W1是C
‑
卤素、C
‑
NH2、C
‑
NO2或C
‑
NHS(O)2R”。20.根据权利要求19所述的化合物，其中W1是C
‑
NH2或C
‑
NHS(O)2R”。
21.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W3各自是CH。22.根据权利要求21所述的化合物，其中W4是C
‑
卤素、C
‑
NH2、C
‑
NO2或C
‑
NHS(O)2R”。23.根据权利要求22所述的化合物，其中W4是C
‑
NH2。24.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的化合物，其中W1、W2和W4各自是CH。25.根据权利要求24所述的化合物，其中W2是C
‑
NH2、C
‑
NO2或C
‑
NHS(O)2R”。26.根据权利要求25所述的化合物，其中W2是C
‑
NH2或C
‑
NHS(O)2R”。27.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的化合物，其中W1、W3和W4各自是CH。28.根据权利要求27所述的化合物，其中W3是C
‑
NH2、C
‑
NO2、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CH2NHC(O)NHR”、C
‑
CH2NHC(O)CF2R”或C
‑
NHS(O)2R”。29.根据权利要求28所述的化合物，其中W3是C
‑
NH2、C
‑
C(O)NHCHR”2
、C
‑
CH2NHC(O)NHR”、C
‑
CH2NHC(O)CF2R”或C
‑
NHS(O)2R”。30.根据权利要求29所述的化合物，其中W3是C
‑
NH2、C
‑
CH2NHC(O)NHR”、C
‑
CH2NHC(O)CF2R”或C
‑
NHS(O)2R”。31.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Q1是N且Q2是CR。32.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其中Q1是N且Q2是N。33.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其中Q1是CR且Q2是N。34.根据权利要求33所述的化合物，其中Q1是C
‑
H或C
‑
烷基。35.根据权利要求34所述的化合物，其中Q1是C
‑
H。36.根据权利要求34所述的化合物，其中Q1是C
‑
甲基。37.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的两个是N，且W1、W2、W3和W4中的剩余两个各自是CR'。38.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中W1、W2、W3和W4中的三个是N，且W1、W2、W3和W4中剩余的一个是CR'。39.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
OR”、
‑
NR”2
或
‑
S(O)2R”；任选地，其中L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基或苄基；进一步任选地，其中L是氢。40.根据权利要求1
‑
31和37
‑
39中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：41.根据权利要求1
‑
30和33
‑
39中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
42.根据权利要求1
‑
30、33
‑
39和41中任一项所述的化合物，其选自：
43.根据权利要求42所述的化合物，其选自：
44.根据权利要求43所述的化合物，其选自：
45.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物是：46.式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物：其中：X1和X2各自独立地是O或S；
Q1和Q2各自独立地是N或CR，其中Q1和Q2中的至少一个是N；W1、W2和W3各自独立地是N或CR
a
；Z是O、S或NR
b
；n是0、1或2；L是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
b
、
‑
C(O)NR
b2
、
‑
OR
b
、
‑
NR
b2
或
‑
S(O)2R
b
；R各自独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
NH2、
‑
NHR
b
、
‑
NR
b2
、
‑
NR
b
C(O)R
b
、
‑
NR
b
C(O)OR
b
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
b
、
‑
C(O)NR
b2
、
‑
OR
b
、
‑
OC(O)R
b
、
‑
OC(O)OR
b
、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR
b
、
‑
OC(O)NR
b2
、
‑
SR
b
、
‑
S(O)2R
b
、
‑
S(O)2OR
b
、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR
b
、或
‑
S(O)2NR
b2
；R
a
各自独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、卤代烷基、卤代烯基、
‑
NH2、
‑
NHR
b
、
‑
NR
b2
、
‑
NR
b
C(O)R
b
、
‑
NR
b
C(O)OR
b
、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHR
b
、
‑
OC(O)NR
b2
、
‑
OR
b
、
‑
OC(O)R
b
、
‑
OC(O)OR
b
、
‑
OC(O)NH2、
‑
OC(O)NHR
b
、
‑
OC(O)NR
b2
、
‑
SR
b
、
‑
S(O)2R
b
、
‑
S(O)2OR
b
、
‑
S(O)2NH2、
‑
S(O)2NHR<...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：凯普托尔治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：