复合体I的调节剂制造技术

本发明专利技术描述了具有式(I)的调节线粒体复合体I(NADH

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】复合体I的调节剂
[0001]本专利技术涉及具有式(I)的化合物
[0002][0003]其药物组合物，以及其在治疗中的用途。出乎意料的是，所述化合物调节线粒体复合体I(NADH
‑
醌氧化还原酶)功能，允许治疗或预防与复合体I NADH
‑
醌氧化还原酶介导的氧化应激相关的病症。
[0004]氧化应激反映了活性氧(ROS)的产生和解毒作用之间的不平衡，所述活性氧可以通过ROS浓度的升高、细胞信号传导的中断和/或蛋白质、DNA或脂质的破坏/氧化而引起毒性作用。氧化应激被认为在许多疾病中起重要作用。
[0005]多种酶在细胞中产生活性氧(ROS)。ROS的一个主要来源是通过复合体I进行氧化磷酸化。该酶是一种蛋白质复合体，由39个核基因和7个线粒体基因编码，其普遍表达并将电子从NADH转移到泛醌，与ATP合成所需的质子易位相耦连。
[0006]由于NADH
‑
氧化比泛醌的还原快得多，酶在生理条件下被还原，并且在NADH
‑
结合位点发生电子泄漏(即产生带负电荷的超氧化物O2·
‑
自由基)。因此，UQ还原的低效率与O2·
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生成的升高相耦连，其可以在几种疾病中观察到，如Leigh综合征、LHON病、AMD或帕金森病等。
[0007]复合体I产生的细胞毒性O2·
‑
主要通过线粒体超氧化物歧化酶(SOD2)解毒，产生过氧化氢，其通过多种酶解毒，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还原蛋白等。鉴于复合体I在氧化磷酸化和氧化还原稳态中的至关重要性，发现可以抑制ROS形成的试剂作为可能的治疗剂是非常令人感兴趣的。
[0008]本文中未具体定义的术语应由本领域技术人员根据公开及上下文赋予它们含义。然而，说明书中所使用的，除非另有相反规定，否则以下术语具有所示含义，并遵守以下约定。
[0009]在下面定义的基团、自由基或结构中，碳原子的数量通常在基团之前指明，例如，C1
‑6‑
烷基是指具有1
‑
6个碳原子的烷基基团或自由基。通常，在HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C等基团中，本领域技术人员可以通过基团本身的自由价知道自由基与分子的连接点。对于包含两个或多个子基团的组合基团，最后命名的子基团是自由基连接点，例如，取代基“芳基
‑
C1
‑3‑
烷基”是指芳基与C1
‑3‑
烷基基团结合，后者与核心或与连接该取代基的基团结合。
[0010]在本专利技术的化合物以化学名称的形式且以化学式描述的情况下，如果有任何差异，则以化学式为准。星号(*)可用于子式中以指示连接到所定义的核心分子的键。
[0011]本文使用的术语“取代”是指指定原子上的任何一个或多个氢被来自指定组中的
选项所替换，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。
[0012]除非特别指出，否则在说明书和权利要求书通篇中，给定的化学式或名称应包括互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的不同的对映异构体的混合物，非对映异构体混合物，或存在这些异构体和对映异构体时的任何前述形式的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物，例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
[0013]通常，根据本领域技术人员已知的合成原理，例如通过相应混合物的分离，通过使用立体化学纯的起始材料和/或通过立体选择性合成，可以获得基本上纯的立体异构体。本领域已知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋体形式的拆分或通过合成，例如从光学活性的起始材料开始和/或通过使用手性试剂。
[0014]本专利技术的对映体纯化合物或中间体可以通过不对称合成来制备，例如通过制备和随后分离合适的非对映体化合物或中间体，其可以通过已知方法进行分离(例如通过色谱分离或结晶)和/或通过使用手性试剂，例如手性起始材料，手性催化剂或手性助剂。
[0015]此外，本领域技术人员知晓如何从相应的外消旋体混合物制备对映体纯化合物，例如通过在手性固定相上色谱分离相应的外消旋体混合物；或通过使用合适的拆分剂拆分外消旋体混合物，例如通过外消旋体化合物与光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后拆分盐并从盐中释放目标化合物；或通过用光学活性手性辅助试剂衍生相应的外消旋体化合物，随后分离非对映异构体并去除手性辅助基团；或通过外消旋体的动力学拆分(例如通过酶促拆分)；通过在合适的条件下从对映体晶体的聚集物中进行对映选择性结晶；或通过在光学活性手性助剂存在下在合适的溶剂中(分步)结晶。
[0016]术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
[0017]术语“烷基”，单独或与另一个自由基组合，表示具有1
‑
6个C原子的非环状的、饱和的、支链的或直链的烃基自由基。例如，术语C1
‑5‑
烷基包括自由基H3C
‑
、H3C
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CH2
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、H3C
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CH2
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CH2
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、H3C
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CH(CH3)
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、H3C
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CH2
‑
CH2
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CH2
‑
、H3C
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CH2
‑
CH(CH3)
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、H3C
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CH(CH3)
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CH2
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、H3C
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C(CH3)2
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、H3C
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CH2
‑
CH2
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CH2
‑
CH2
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、H3C
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CH2
‑
CH2
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CH(CH3)
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、H3C
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CH2
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CH(CH3)
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CH2
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、H3C
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CH(CH3)
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CH2
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CH2
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、H3C
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CH2
‑
C(CH3)2
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、H3C
‑
C(CH3)2
‑
CH2
‑
、H3C
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CH(CH3)
‑
CH(CH3)
‑
和H3C
‑
CH2
‑
CH(CH2CH3)
‑
。
[0018]术语“环烷基”，单独或与另一个自由基组合，表示具有3至8个C原子的环状的、饱和的、无支链烃基自由基，优选3至5个C原子。例如，术语C3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其盐其中：R1是未取代的或被MeO取代的C1
‑4‑
烷基；四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁基、二氧杂环庚基、吡咯烷基或哌啶基；或吡咯烷基或哌啶基，其中氮原子经甲基、异丙基、氧杂环丁基、乙氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基取代；R2是5元、6元或7元未取代的或取代的含有1或2个选自O或N的杂原子的环，或未取代的或取代的含有1至3个选自N或O的杂原子的由4至11个环原子构成的螺环杂环基，所述环或螺环杂环基通过C＝C双键结合在式(I)中，并且所述环或螺环杂环基中的一个N原子可以被甲基、异丙基、乙酰基、苄氧羰基、苯基、氧杂环丁基或四氢吡喃基取代，并且其中一个或多个C原子可以被甲基或
‑
OH取代；R3或R4各自独立地为氢；未取代的或被一个或多个F、甲氧基、未取代的或被一个或多个F取代的C3
‑8‑
环烷基取代的C1
‑6‑
烷基；芳基；由5至6个环原子构成的杂芳基；或选自氧杂环丁基、四氢吡喃基和吡咯烷基的杂环基，所述杂环基是未取代的或被C1
‑6‑
烷基、乙酰基、四氢呋喃基、氧杂环丁基或羟乙基乙酰基取代；或R3和R4与附着的N一起形成杂环基环，所述杂环基环选自由吗啉基和吡咯烷基组成的组，所述吗啉基和吡咯烷基均为未取代的或被C1
‑6‑
烷基、F或羟基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是其是未取代的或被MeO取代；其是未取代的或氮原子被的或氮原子被取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是4.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中R1是四氢吡喃基或二氧杂环庚基。5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R2是含有1或2个选自O或N的杂原子的5元、6元或7元环，其通过C＝C双键结合在式(I)中，其中一个或两个N原子可以被甲基、异丙基、乙酰基、苄氧羰基、苯基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基取代，并且其中一个或者多个C原子可以被甲基或
‑
OH取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述结构要素是
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)中含有R3和R4的氨基是
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)中含有R3和R4的氨基包括R3为氢而R4为未取代的或被氟(F)取代的异丙基、环丁基或环戊基。9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中式(I)中含有R3和R4的氨基是其是未取代的或被F取代。10.根据权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：