吡嗪硫联苯基类化合物的晶型及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种吡嗪硫联苯基类化合物的晶型以及制备方法，具体涉及式(I)化合物的晶型。型。型。

【技术实现步骤摘要】
吡嗪硫联苯基类化合物的晶型及其应用


[0001]本专利技术涉及一种吡嗪硫联苯基类化合物的晶型以及制备方法，具体涉及式(I)化合物的晶型。

技术介绍

[0002]酪氨酸激酶的磷酸化作用与酪氨酸磷酸酶的去磷酸化作用足生物体内普遍存在的信号转导机制，它们共同调节细胞内蛋白质的酪氨酸磷酸化水平。SHP2(SH2 domain
‑
containingprotein
‑
tyrosinephosphatase
‑
2)就是起去磷酸化作用的一种非跨膜型蛋白酪氨酸磷酸酶，是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的重要成员之一，其分子由PTPN11基因编码，既可以通过磷酸酶的催化活性来正向调控下游信号转导通路，也可以作为磷酸酶非依赖性的接头蛋白发挥正向调控作用，在特定的条件下亦可发挥负向调控作用，从而广泛参与细胞的分化、迁移等生物学功能的调控及相关的信号转导过程。PTPN11突变被认为是青少年粒单细胞白血病(JMML)的高危因素，同时，因其在不同类型白血病中均存在着SHP2的异常活化和突变而被认为是白血病的原癌基因；在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤中，SHP2也被报道呈过度活化状态；在肺癌中SHP2作为癌基因通过调控多种机制促进肿瘤的发生、发展。但在肝癌发生过程中，SHP2却在特定环境的影响下发挥抑癌基因的作用。总之，作为重要的节点分子，SHP2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的治疗靶点。

技术实现思路

[0003]式(I)化合物为化合物1的一个立体异构体，该立体异构体经手性超临界流体色谱分离后保留时间为6.6
‑
7.0min，优选6.7
‑
6.9min，更优选约6.8min；所述手性超临界流体色谱分离的条件为：色谱柱：DAICEL CHIRALPAKAS(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％氨水
‑
甲醇]；甲醇％：40％
‑
40％，
[0004][0005]结构中带“*”原子为手性原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在，
[0006][0007]更具体地，所述式(I)化合物具有如下的立体构型：
[0008][0009]本专利技术提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
。
[0010]本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.5
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
和28.5
±
0.2
°
。
[0011]本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.5
±
0.2
°
，20.4
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
和24.1
±
0.2
°
。
[0012]本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.5
±
0.2
°
，18.9
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.2
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
，28.5
±
0.20
°
和30.1
±
0.2
°
。
[0013]本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶15.1
±
0.1
°
，16.0
±
0.1v，17.3
±
0.1v，17.7
±
0.1
°
，18.5
±
0.1
°
，18.9
±
0.1
°
，20.4
±
0.1
°
，20.7
±
0.1
°
，21.2
±
0.1
°
，22.7
±
0.1
°
，24.1
±
0.1
°
，27.3
±
0.1
°
，28.1
±
0.1
°
，28.5
±
0.1
°
和30.1
±
0.1
°
。
[0014]本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，和/或17.7
±
0.2
°
，和/或18.5
±
0.2
°
，和/或1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
和20.7
±
0.2
°
；2.根据权利要求1所述的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.5
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
和28.5
±
0.2
°
。3.根据权利要求2所述的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.2
°
，16.0
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.5
±
0.2
°
，18.9
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.2
±
0.2
°
，22.7
±
0.2
°
，24.1
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
，28.5
±
0.20
°
和30.1
±
0.2
°
。4.根据权利要求3所述的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.1
±
0.1
°
，16.0
±
0.1
°
，17.3
±
0.1
°
，17.7
±
0.1
°
，18.5
±
0.1
°
，18.9
±
0.1
°
，20.4
±
0.1
°
，20.7
±
0.1
°
，21.2
±
0.1
°
，22.7
±
0.1
°
，24.1
±
0.1
°
，27.3
±
0.1
°
，28.1
±
0.1
°
，28.5
±
0.1
°
，30.1
±
0.1
°
。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的A晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的XRPD图谱基本如附图1所示。6.根据权利要求1
‑
5任意一项所述的A晶型，其DSC图谱如附图2所示。7.根据权利要求1
‑
5任意一项所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。8.式(I)化合物的B晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.0
±
0.2
°
，15.6
±
0.2
°
和20.5
±
0.2
°
；9.根据权利要求8所述的B晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.0
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，15.6
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，18.8
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
和31.0
±
0.2
°
。10.根据权利要求8所述的B晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰∶7.0
±
0.1
°
，10.2
±
0.1
°
，15.6
±
0.1
°
，17.7
±
0.1
°
，18.8
±
0.1
°
，20.5
±
0.1
°
，20.9
±
0.1
°
和31.0
±
0.1
°
。11.根据权利要求8
‑
10任意一项所述的B晶型，其XRPD图谱基本上如附图4所示。12.根据权利要求8
‑
10任意一项所述的B晶型，其DSC图谱在160
‑
190℃范围内有吸热峰；更具体地，所述吸热峰的峰值出现在177
±
5℃。13.根据权利要求12所述的B晶型，其DSC图谱如附图5所示。14.根据权利要求8
‑
10任意一项所述的B晶型，其TGA在25
‑
110℃范围内失重达0.85％
±
0.2％。15.根据权利要求14所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。16.式(I)化合物的C晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
和19.1
±
0.2
°
；17.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4
±
0.2
°
，12.4
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，16.7
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
和22.9
±
0.2
°
。18.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4
±
0.2
°
，12.4
±
0.2
°
，13.0
±
0.20
°
，15.4
±
0.2
°
，16.2
±
0.2
°
，16.7
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.8
±
0.20
°
，22.5
±
0.20
°
，22.9
±
0.2
°
和24.5
±
0.2
°
。19.根据权利要求16所述的C晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.4
±
0.2
°
，10.7
±
0.2
°
，11.4
±
0.2
°
，12.4
±
0.2
°
，13.0
±
0.2
°
，14.4
±
0.2
°
，15.4
±
0.2
°
，16.2
±
0.2
°
，16.7
±
0.2
°
，19.1
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，21.5
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，22.9
±
0.2
°
，24.5
±
0.2
°
，25.8
±
0.2
°
，28.0
±
0.2
°
，29.1
±
0.2
°
，29.8
±
0.2
°
，34.9
±
0.2
°
。20.根据权利要求16
‑
19任意一项所述的C晶型，其XRPD图谱基本上如附图7所示。21.根据权利要求16
‑
19任一项所述的C晶型，其DSC图谱如附图8所示。22.式(I)化合物的D晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0
±
0.2
°
，17.0
±
0.2
°
和19.5
±
0.2
°
；
23.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.0
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.9
±
0.2
°
，17.0
±
0.2
°
，19.2
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
。24.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0
±
0.2
°
，11.0
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.9
±
0.2
°
，17.0
±
0.2
°
，19.2
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.4
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，22.2
±
0.2
°
和23.5
±
0.2
°
。25.根据权利要求22所述的D晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.0
±
0.2
°
，11.0
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，14.9
±
0.2
°
，17.0
±
0.2
°
，19.2
±
0.2
°
，19.5
±
0.2
°
，20.4
±
0.2
°
，20.7
±
0.2
°
，21.1
±
0.2
°
，22.2
±
0.2
°
，23.5
±
0.2
°
，10.2
±
0.2
°
，12.0
±
0.2
°
，12.8
±
0.2
°
，17.8
±
0.2
°
，24.2
±
0.2
°
，24.8
±
0.2
°
，25.6
±
0.2
°
，26.0
±
0.2
°
，26.4
±
0.2
°
，27.0
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
，30.4
±
0.2
°
，31.1
±
0.2
°
，35.7
±
0.2
°
，36.2
±
0.2
°
和37.6
±
0.2
°
。26.根据权利要求22
‑
25任意一项所述的D晶型，其XRPD图谱基本上如附图9所示。27.根据权利要求22
‑
25任意一项所述的D晶型，其DSC图谱如附图10所示。28.根据权利要求22
‑
25任意一项所述的D晶型，其T...

【专利技术属性】
技术研发人员：付志飞，帅斌，罗妙荣，张杨，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：