取代的吡唑基哌啶羧酸制造技术

本发明专利技术涉及取代的吡唑并哌啶羧酸、其盐及其制备方法，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)，外周动脉疾病(PAD、PAOD)，心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)，心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吡唑基哌啶羧酸
[0001]本专利技术涉及取代的吡唑并哌啶羧酸、其盐及其制备方法，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是心血管疾病和心脏疾病，优选射血分数降低和保留的心力衰竭(HFrEF、HFmrEF和HFpEF)、高血压(HTN)、外周动脉疾病(PAD、PAOD)，心肾和肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病和糖尿病肾脏疾病(CKD和DKD)，心肺和肺部疾病，优选肺动脉高压(PH)，和其他疾病，优选神经退行性疾病和不同形式的痴呆、纤维化疾病、系统性硬化症(SSc)、镰状细胞病(SCD)、伤口愈合障碍如糖尿病足溃疡(DFU)。
[0002]此外，当对具有输血指征的患者给予输血(例如通过贮存等，游离Hb浓度升高)时，上述相同的病理生理机制也是有效的。
[0003]此外，在未来，sGC激活剂与合成的基于Hb的氧载体的结合可能会减轻迄今为止观察到的由于NO的可用性降低引起的副作用[Weiskopf，Anaesthesia&Analgesia，110:3；659
‑
661,2010]，从而允许临床应用。
[0004]哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。它与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。迄今所公开的这一家族的代表可以根据结构特征以及根据配体类型分为两类:可被钠尿肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成且每个异源二聚体非常可能含有一个血红素，其是调控位点的一部分。后者对激活机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能附着在血红素的中心铁原子上，但CO的刺激作用明显小于NO。
[0005]通过产生cGMP以及由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附和神经元信号传递以及由上述过程受损引起的病症中发挥着至关重要的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可能例如导致高血压、血小板活化、细胞增殖和纤维化增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风和心肌梗死。
[0006]由于预期效率高且副作用少，不依赖于NO并旨在影响生物体中的cGMP信号通路的可能治疗此类病症的方法是很有前途的方法。
[0007]其作用基于NO的化合物，例如有机硝酸盐，迄今为止仅用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激。NO由生物转化产生，并通过附着在血红素的中心铁原子上激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用之外，耐受性的发展是这种治疗模式的重要缺点之一[O.V.Evgenov et al.，Nature Rev.Drug Disc.5(2006)，755]。
[0008]近年来已发现可直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC
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1是所记载的第一个不依赖NO但依赖血红素的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。基于YC
‑
1，发现了比YC
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1更强效且对磷酸二酯酶(PDE)没有相关抑制作用的其他物质。这使得识别了吡唑并吡啶衍生物BAY 41
‑
2272、BAY 41
‑
8543、BAY 63
‑
2521和BAY 102
‑
1189。这些化合物与最近发表的结构不同的物质CMF
‑
1571和A
‑
350619一起形成了新类别的sGC刺激剂[Evgenov et al.,ibid.]。该类物质的一个共同特征是不依赖NO和选择性地激
活含血红素的sGC。此外，基于亚硝酰基
‑
血红素复合物的稳定性，sGC刺激剂与NO结合对sGC的活化具有协同作用。sGC刺激剂在sGC上的确切结合位点仍存在争议。如果从可溶性鸟苷酸环化酶中除去血红素基团，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍在形成cGMP。上述任何刺激物都不能刺激无血红素酶的剩余催化基础活性[Evgenov et al.,ibid.]。
[0009]此外，还识别了不依赖NO和血红素的sGC激活剂，其中BAY 58
‑
2667是此类激活剂的原型。这些物质的共同特征是，与NO结合时，它们仅对酶的活化具有加合效应，并且氧化酶或无血红素酶的活化作用显著高于含血红素酶的活化作用[Evgenov et al.,ibid.；J.P.Stasch et al.,Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。光谱研究表明，BAY 58
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2667取代了由于铁
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组氨酸键的减弱而仅微弱地附着在sGC上的氧化血红素基团。研究还表明，特征性的sGC血红素结合基序Tyr
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x
‑
Ser
‑
x
‑
Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和BAY 58
‑
2667的作用都是非常必要的。在此背景下，认为BAY 58
‑
2667在sGC上的结合位点与血红素基团的结合位点相同[J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
[0010]sGC激活剂Runcaciguat(Hahn et al.,Drugs Future 43(2018),738,WO 2012/139888)正在由BAYER进行临床开发(https://www.clinicaltrials.gov/NCT04507061)。我们对健康和疾病中sGC的氧化还原平衡的理解有限。因此，sGC激活剂的治疗潜力尚不完全清楚。然而，由于氧化应激可以提供无血红素的sGC酶sGC激活剂，因此sGC激活剂可能具有更广泛的治疗潜力，但这一潜力有待于未来识别和证实。
[0011]本专利技术中描述的化合物现在同样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶的无血红素形式。这也被以下事实证实：首先这些新激活剂在含血红素的酶上与NO没有协同作用，其次它们的作用不能被可溶性鸟苷酸环化酶的血红素依赖性抑制剂1H
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1,2,4
‑
噁二唑并[4,3
‑
a]喹喔啉
‑1‑
酮(ODQ)阻断，却能被这种抑制剂增强[参见O.V.Evgenov et al.,Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755；J.P.Stasch et al.,J.Clin.Invest.116(2006),2552]。
[0012]WO 2012/058132公开了取代的吡唑并吡啶羧酸作为sGC激活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其中R1代表氢或卤素，R2代表氢或卤素，R3代表氯或三氟甲基，R4代表氢、C1‑
C4‑
烷基或卤素R5代表下式的基团其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0
‑
4R6代表C1‑
C6‑
烷基，其被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，C2‑
C6‑
卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，C3‑
C6‑
环烷基，C3‑
C6‑
环烷基
‑
甲基，其任选地被1至5个氟取代基或一个三氟甲基取代，C1‑
C6‑
烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，C3‑
C6‑
环烷基
‑
羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，或(C1‑
C6)
‑
烷氧基
‑
羰基，其任选地被甲氧基、三氟甲氧基、C3‑
C6‑
环烷基取代，(C3‑
C6)
‑
环烷氧基
‑
羰基，单
‑
(C1‑
C4)
‑
烷基氨基羰基，(C1‑
C4)
‑
烷基磺酰基，或氧杂环丁烷基，螺[2.2]戊
‑2‑
基甲基或[(3
‑
氟
‑1‑
双环[1.1.1]戊烷基)甲基，R7代表C1‑
C4‑
烷基羰基、C3‑
C6‑
环烷基
‑
羰基，R8代表C2‑
C4‑
烷基、被1至6个氟取代基取代的C2‑
C4‑
卤代烷基，X1代表氮、碳或C
‑
FX2代表氮或碳。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一，其特征在于R1代表氢、氟R2代表氢、氟R3代表氯或三氟甲基，R4代表氢或甲基R5代表下式的基团其中#是与芳族或杂芳族6环体系连接的点；其中m为0R6代表C1‑
C4‑
烷基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲氧基、三氟甲氧基、腈、酰氨基，C2‑
C6‑
卤代烷基，其被1至5个氟取代基取代，或C3‑
C6‑
环烷基
‑
甲基，其任选地被1至2个氟取代基或一个三氟甲基取代，C1‑
C3‑
烷基羰基，其任选地被1至3个氟取代基取代，C3‑
C6‑
环烷基
‑
羰基，(C1‑
C6)
‑
烷氧基
‑
羰基，其任选地被甲氧基、C3‑
C4‑
环烷基取代，(C3‑
C6)
‑
环烷氧基
‑
羰基，单
‑
甲基氨基羰基，甲基磺酰基，R7C1‑
C3‑
烷基羰基，其任选地被环丙基取代R8代表C2‑
C4‑
卤代烷基，其被1至3个氟取代基取代，X1代表氮或碳X2代表氮或碳。3.根据权利要求1或2所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：拜耳公司，
类型：发明
国别省市：