磷酸二酯酶抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)和(I')所示的化合物的制备过程及中间体。本发明专利技术的制备过程，生产成本更低，三废产生量更少。三废产生量更少。三废产生量更少。

【技术实现步骤摘要】
磷酸二酯酶抑制剂的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及磷酸二酯酶抑制剂的制备方法及制备中间体。

技术介绍

[0002]磷酸二酯酶9(phosphodiesterase 9)是PDE家族中的重要一员，对cGMP具有非常高的选择性，其抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。
[0003]6‑
乙基
‑4‑
(4
‑
甲氧基
‑4‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈(即，WO2019062733A1的实施例71中的化合物107)是PDE9的抑制剂。
[0004]WO2019062733A1的实施例71公开了下述制备方法，其包括以下步骤：
[0005][0006]在1,7
‑
二氮杂萘环的4和6位引入取代基时，需要进行偶联反应和亲核取代反应，
反应流程长，总收率低。在化合物107的制备过程中，需要使用中间体4,6
‑
二氯
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈(结构如下)作为合成起点。
[0007][0008]WO2019062733A1的制备例2公开了中间体4,6
‑
二氯
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈的制备方法，
[0009][0010]其中需要使用15mL的三氯氧磷(密度为1.64g/cm3，分子量为153.33g/mol，即，24.6g，0.16mol，相当于7当量，而得到约0.7当量的目标产物。也就是说，为得到1当量的6
‑
乙基
‑4‑
(4
‑
甲氧基
‑4‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈，WO2019062733A1所公开的方法需要使用约30当量的三氯氧磷。
[0011]WO2020182076A1公开了相同的制备中间体4,6
‑
二氯
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈的方法(第28页，制备例1，步骤3)。
[0012]WO2020182076A1还公开了6
‑
乙基
‑4‑
氯
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈的制备方法(第29页，制备例2，步骤3)。根据该方法，制备1当量的6
‑
乙基
‑4‑
氯
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢
‑
1,7
‑
二氮杂萘
‑3‑
甲腈，需要使用5.13当量的三氯氧磷，而且还需要使用色谱分离方法。
[0013]三氯氧磷毒性大，易爆炸，并且容易造成环境污染问题。因此希望在合成过程中尽量少使用三氯氧磷。在实际制药过程中，还希望工艺流程短，尽量避免提纯操作，以期提高收率。因此在后续对于合成放大的研究过程中，仍需要对合成工艺进行改进，期望能够更大程度的降低生产成本、减少三废产量，提高工艺安全系数。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是，提供式(I)化合物的制备方法及制备中间体，和更进一步地，提供式(I')化合物的制备方法及制备中间体。
[0015]本专利技术提供式(I)化合物的制备方法，其通过如下步骤制备：
[0016][0017]步骤(C')：于有机溶剂中，(I
‑
4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I
‑
5)：
[0018][0019]步骤(D')：于有机溶剂中，(I
‑
5)与(I
‑
6)和碱发生亲核取代反应得(I')：
[0020][0021]其中，X为卤素原子；M为碱金属离子；
[0022]X1为CH，X2为N，X3为CR3，X4为CH；
[0023]R3选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、吗啉基、C2‑6烯基、C1‑4烷羰基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑6烷基)2氨羰基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基和哌嗪基，
[0024]a)其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、C2‑6烯基、C1‑4烷羰基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑6烷基)2氨羰基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基硫基、氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、氨基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、环丙基、C1‑4烷羰氧基、和
未被取代或被C1‑4烷基取代的4
‑
6元杂环基的基团取代，
[0025]b)其中所述环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、和C1‑4烷羰氧基的基团取代；
[0026]优选地，R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吗啉基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑4烷基)2氨羰基、和氨基羰基，
[0027]a)其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑4烷基)2氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、和未被取代或被C1‑4烷基取代的4
‑
6元杂环基的基团取代，
[0028]b)其中所述吗啉基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C1‑4烷氧基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：步骤(C')：于有机溶剂中，(I
‑
4)与卤代试剂发生卤代反应得到(I
‑
5)：步骤(D')：于有机溶剂中，(I
‑
5)与(I
‑
6)和碱发生亲核取代反应得(I)：其中，X为卤素原子；M为碱金属离子；X1为CH，X2为N，X3为CR3，X4为CH；R3选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、吗啉基、C2‑6烯基、C1‑4烷羰基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑6烷基)2氨羰基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基和哌嗪基，a)其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、C2‑6烯基、C1‑4烷羰基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑6烷基)2氨羰基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基硫基、氨基羰基是未被取代的或
任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、氨基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基、环丙基、C1‑4烷羰氧基和未被取代或被C1‑4烷基取代的4
‑
6元杂环基的基团取代，b)其中所述环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基和C1‑4烷羰氧基的基团取代；优选地，R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吗啉基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑4烷基)2氨羰基和氨基羰基，a)其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基、(C1‑4烷基)2氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基和未被取代或被C1‑4烷基取代的4
‑
6元杂环基的基团取代，b)其中所述吗啉基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基和(C1‑4烷基)2氨基的基团取代；更优选地，R3选自氢、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基和氨基羰基，其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑6烯基、C1‑4烷氨羰基、和氨基羰基是未被取代的或任选被一至多个(例如1、2、3、4或5个，在满足化合价平衡的条件下)独立选自羟基、C1‑4烷氧基、环丙基、氨基、C1‑4烷基氨基、(C1‑4烷基)2氨基和未被取代或被C1‑4烷基取代的4
‑
6元杂环基的基团取代；L为键；环A为4
‑
7元单杂环基或7
‑
12元螺杂环基，所述4
‑
7元单杂环基的杂原子选自N，7
‑
12元螺杂环基的杂原子选自O、N中的一种或两种的组合，且7
‑
12元螺杂环基至少含有一个N，环A通过N原子与L相连接；优选地，环A为4
‑
7元单杂环基，所述4
‑
7元单杂环基的杂原子选自N，环A通过N原子与L相连接；更优选地，环A选自特别更优选地，环A为每个R1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；优选地，每个R1分别独立地选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；m为0、1或2；R2选自氢。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
在步骤(C')中，所述的卤代试剂是三氯氧磷、氯化亚砜、磺酰氯、三氯化膦、五氯化膦、三溴化磷、三溴氧磷、三光气、草酰氯中的一种或几种；优选地，所述的卤代试剂为三氯氧磷；和/或在步骤(C')中，(I
‑
4)和卤代试剂的摩尔比为1:(1
‑
5)；例如1:(1
‑
3)，优选地1:(1.2
‑
2.3)，更优选地约1:1.5；和/或在步骤(D')中，所述的碱是三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；优选地，所述的碱为三乙胺或N,N
‑
二异丙基乙胺；和/或在步骤(D')中，(I
‑
5)、(I
‑
6)和碱的摩尔比为1:(0.5
‑
2):(1
‑
3)。3.权利要求1
‑
2中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(C')中，所述的有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种；优选为乙腈；和/或在步骤(D')中，所述的有机溶剂是乙醇、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或几种；优选为乙醇；和/或在步骤(C')中，有机溶剂的用量为式(I'
‑
4)的2
‑
20倍体积，优选4
‑
10倍体积；和/或在步骤(D')中，有机溶剂的用量为式(I'
‑
5)的2
‑
20倍体积，优选10
‑
20倍体积。4.式(I')化合物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤制备：步骤(C)：于有机溶剂中，(I'

【专利技术属性】
技术研发人员：李琳，王浩，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：