杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SIK抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。明书中所定义。明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为SIK抑制剂在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]Salt
‑
inducible kinase(SIK)激酶，包括SIK1，SIK2和SIK3，属于AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)家族，该类丝氨酸/苏氨酸激酶在细胞能量代谢调节中起着关键作用。多种细胞外信号，包括激素，驱化因子等可通过激活相应G蛋白偶联受体/cAMP信号通路，进一步激活蛋白激酶A(PKA)，蛋白激酶C(PKC)以及钙离子
‑
钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)等信号网络，调节糖代谢，脂代谢，能量代谢以及细胞分化等多方面功能。而SIK激酶处于蛋白激酶A(PKA)的下游，PKA直接磷酸化SIK激酶，增加其与14
‑3‑
3调节蛋白的结合，从而释放并激活SIK下游底物，主要包括两类转录因子，一类为CREB调节转录激活因子(CRTCs)，另一类为组蛋白脱乙酰酶(HDAC4,5,7,and 9)。被释放的CRTCs和HDACs从胞浆进入细胞核，与相应DNA调控位点结合，发挥其转录调控的作用。下游基因主要包括调控代谢的Pck1,G6PC以及参与炎症反应的Ptgs2,IL
‑
10,TTP等等。另外，HDACs还参与炎症信号通路NF
‑
κB蛋白的去乙酰化，从而调节NF
‑
κB所调控的炎症因子的表达。
[0003]近期研究表明SIK激酶在先天免疫细胞，特别是巨噬细胞和树突状细胞的免疫反应中发挥着至关重要的作用。先天免疫细胞在免疫应答中有着多方面的复杂的作用机制。在感染或者组织损伤后，巨噬细胞一方面会表现出促进炎症进展的表型(M1型)，分泌大量包括TNFa，IL
‑
12在内的促炎因子，以启动机体的先天免疫和继发免疫系统，达到清除微生物感染及其它免疫原的目的。另一方面，巨噬细胞还发挥着免疫调控的作用，可分化为免疫调节型巨噬细胞(M2型)，分泌炎症抑制因子，如IL
‑
10以及IL
‑
1ra等，以确保炎症反应控制以及及时的消除。促进炎症的M1型巨噬细胞与自身免疫疾病密切相关，包括银屑病，类风湿关节炎以及炎症性肠道疾病。而调节炎症反应的M2型则能够有效的抑制炎症的发展。此外，IL
‑
10敲除的小鼠表现出与炎症性肠道疾病的表型且IL
‑
10基因缺陷与人的炎症性肠道疾病发生相关。SIK激酶通过调节CREB转录因子，抑制IL
‑
10的表达；通过调节HDAC和NFkB通路，促进TNFa的表达，使巨噬细胞偏向M1表型。因此抑制SIK活性可促进先天免疫细胞向耐受M2型分化，降低促炎因子如TNFa并增加炎症抑制因子IL
‑
10。因此，通过抑制SIK激酶活性来促进巨噬细胞向免疫耐受型分化提供了一类新型的自身免疫疾病的治疗机制。
[0004]目前已知的SIK激酶有三个亚型，SIK1、SIK2及SIK3。小鼠基因敲除模型的研究结果发现SIK2和SIK3在促进巨噬细胞分化方面发挥更重要的作用。SIK1主要参与盐代谢，SIK1敲除小鼠对高盐引起的血压升高更为敏感。SIK2敲除小鼠表型基本正常，血浆甘油三酯类有一定升高；而SIK3敲除小鼠体重体积偏小，提示与早期骨骼发育相关。虽然通过小分子化合物对SIK激酶的抑制是否和小鼠基因敲除的表型一致目前还没有足够的研究结果，
但针对自身免疫疾病开发的SIK小分子激酶抑制剂选择性靶向SIK2/SIK3，而避开对SIK1的抑制作用是一个比较安全有效的开发策略。
[0005]目前公开的SIK2/SIK3抑制剂的专利有WO2018188785A1、WO2018193084A1、WO2019198940A1、WO2019202160A2、WO2019238424A1、WO2020083926A1、WO2020239658A1、WO2019105886A1和WO2020239660A1。

技术实现思路

[0006]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]W1为CR
2a
或N原子；
[0010]W2为CR
3a
或N原子；条件是W1和W2不同时为N原子；
[0011]X1、X2和X3相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是X1、X2和X3中之一为N原子，其余两个为C原子；
[0012]R1选自
‑
NR
a
R
b
、
‑
S
‑
R
c
、
‑
C(O)R
d
和
‑
S(O)2R
e
；
[0013]R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]或者R
a
和R
b
与相连接的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0015]R
c
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：W1为CR
2a
或N原子；W2为CR
3a
或N原子；条件是W1和W2不同时为N原子；X1、X2和X3相同或不同，且各自独立地为C原子或N原子；条件是X1、X2和X3中之一为N原子，其余两个为C原子；R1选自
‑
NR
a
R
b
、
‑
S
‑
R
c
、
‑
C(O)R
d
和
‑
S(O)2R
e
；R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R
a
和R
b
与相连接的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
c
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
d
选自氢原子、烷基、烯基、炔基、羟烷基、杂环基、烷氧基、
‑
NR
g
R
h
、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；条件是当X3为N原子，且X1和X2为C原子时，R
d
不为烷氧基；R
e
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基、杂环基、
‑
NR
g
R
h
、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C(O)NR
g1
R
h1
、
‑
S(O)2R
J
、
‑
S(O)2NR
g1
R
h1
、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所
取代；R
g
和R
h
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R
g
和R
h
与相连接的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
f
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基和杂环基；R
g1
和R
h1
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R
g1
和R
h1
与相连接的N原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
J
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、环烷基和杂环基；R
2a
、R
3a
和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基和环烷基；R3选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；G1为CR7或N原子；R4、R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R5选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基和
‑
NR
5a
R
5b
，其中所述的烷基、烷氧基、烯基和炔基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
5a
和R
5b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；R
w
为
‑
NR
w1
R
w2
或
‑
NR
w3
‑
；R
w1
选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
w2
和R
w3
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；当R
w
为
‑
NR
w3
‑
时，其中的N原子与R5一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷
基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：其中：R
y
选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；n为0、1或2；m为0、1、2、3或4；W1、W2、X1、X2、X3、G1、R1至R4、R6和R
w3
如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中W1为CR
2a
；W2为CR
3a
；或者，W1为CR
2a
；W2为N；R
2a
和R
3a
如权利要求1中所定义；优选地，W1为CR
2a
；W2为CR
3a
；或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，何卫明，杨倩，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：