本发明专利技术公开了一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂，属于磺酰胺类小分子抑制剂技术领域，本申请选用2,4
【技术实现步骤摘要】
一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂
[0001]本专利技术属于磺酰胺类小分子抑制剂
，具体涉及一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂。
技术介绍
[0002]目前恶性肿瘤的治疗方法主要有3种，分别是手术切除，放疗及化疗，但这3种治疗方法在现阶段均存在较大局限性。肿瘤分子靶向治疗是以恶性肿瘤组织或者细胞中存在的特异性分子作为靶点，采用能够特异性结合这些靶分子的药物对恶性肿瘤细胞进行特异性杀伤，且不杀伤其周围正常组织细胞，其优势在于其选择性强，安全性高，是目前治疗恶性肿瘤较为常规的方法之一。
[0003]mTOR靶点首个药物发现距今已有近60年的历史，但作为一个长青靶点，针对mTOR的开发不断有新突破。
[0004]已经上市的药物皆是以雷帕霉素及其类似物为主，以mTOR为靶点的小分子抑制剂目前都在进行临床试验，因此以mTOR为靶点的小分子抑制剂仍有较大的研发空间。
[0005]靶向药物治疗近年来取得了很大进展。在肿瘤微环境中，PI3K/Akt/mTOR信号通路至关重要。临床研究结果表明，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路对许多晚期恶性肿瘤有着可靠的作用。然而，到目前为止还没有极其有效的靶向mTOR的小分子抑制剂，这表明研发靶向mTOR治疗的小分子药物是一个具有挑战性的过程。
技术实现思路
[0006]本专利技术的目的是针对现有的问题，提供了一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：<br/>[0008]一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂，其合成步骤包括：
[0009](1)先称取化合物2,4
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二氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶(1g，5.32mmol)，用20ml甲醇溶解，置于冰水浴中，逐步滴入吗啉(0.87mL，10.64mmol)，再将反应体系升至常温，搅拌半h，过滤，取滤饼；
[0010][0011](2)先称取化合物a，溶于10ml正丁醇，滴入1.1ml的吗啉，再加入0.93ml三氟乙酸，将体系升温至125℃，加热回流搅拌12h左右，点板检测反应，当化合物a反应完全后，把体系冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液以及H2O进行洗涤将粗产物用柱层硅胶分离提纯；
[0012][0013](3)先称取化合物b和对苄溴苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷，再加入CsCO3，常温搅拌6h，点板监测反应，当对苄溴苯磺酰氯反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；
[0014][0015](4)先称取化合物c，溶于5ml无水二氯甲烷，加入K2CO3，再逐滴加入不同的脂肪胺0.28mmol，常温下搅拌反应1h，点板检测反应，当化合物c反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；
[0016][0017](5)先称取化合物2,6
‑
二氯嘌呤，用20ml甲醇溶解，置于冰水浴中，逐步滴入吗啉，再将反应体系升至常温，搅拌半h，过滤，取滤饼；
[0018][0019](6)先称取化合物d，溶于10ml正丁醇，滴入1.1ml的吗啉，再加入0.93ml三氟乙酸，将体系升温至125℃，加热回流搅拌12h左右，点板检测反应，当化合物d反应完全后，把体系冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液以及H2O进行洗涤将粗产物用柱层硅胶分离提纯；
[0020][0021](7)先称取化合物e和对苄溴苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷，再加入CsCO3，常温搅拌6h，点板监测反应，当对苄溴苯磺酰氯反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；
[0022][0023](8)先称取化合物f，溶于5ml无水二氯甲烷，加入K2CO3，再逐滴加入不同的脂肪胺0.28mmol，常温下搅拌反应1h，点板检测反应，当化合物f反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯。
[0024][0025]进一步地，步骤(1)中所述的2,4
‑
二氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶为1g，5.32mmol，吗啉为0.87mL，10.64mmol。
[0026]进一步地，步骤(2)中所述的化合物a为1g，4.19mmol，吗啉为1.1g，12.57mmol，三氟乙酸为1.43g，12.57mmol。
[0027]进一步地，步骤(3)中所述的化合物b为0.83g，2.87mmol，对苄溴苯磺酰氯为0.64g，2.39mmol，CsCO3为1.38g，7.17mmol。
[0028]进一步地，步骤(4)中所述的化合物c为0.1g，0.19mmol，K2CO3为0.13g，0.96mmol。
[0029]进一步地，步骤(5)中所述的2,6
‑
二氯嘌呤为1g，5.32mmol。
[0030]进一步地，步骤(6)中所述的化合物d为1g，4.19mmol，吗啉为1.1g，12.57mmol，三氟乙酸为1.43g，12.57mmol。
[0031]进一步地，步骤(7)中所述的化合物e为0.83g，2.87mmol，对苄溴苯磺酰氯为0.64g，2.39mmol，CsCO3为1.38g，7.17mmol。
[0032]进一步地，步骤(7)中所述的化合物f为0.1g，0.19mmol，K2CO3为0.13g，0.96mmol。
[0033]本专利技术相比现有技术具有以下优点：
[0034]1、本申请选用2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶以及2,6
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二氯嘌呤为母核，再引入磺酰胺基团作为活性基团，进行了一系列的化合物设计。并合成了30个全新的化合物。对A549细胞进行了活性测试，其中三个合物的活性达到了10μM以下，有望进行深一步的研究，成为有效地靶向mTOR靶点的小分子抑制剂。
[0035][0036]2、嘌呤及吡咯并嘧啶类化合物是常见的靶向小分子抑制剂的母核，结合已有的靶向mTOR小分子抑制剂有效片嘌呤及吡咯并嘧啶类化合物是常见的靶向小分子抑制剂的母核，结合已有的靶向mTOR小分子抑制剂有效片段a,b,本文设计了以嘌呤及吡咯并嘧啶为母核的靶向mTOR小分子抑制剂。本申请以嘌呤及吡咯并嘧啶为母核分别与苯磺酰胺基团进行拼接，得到了本申请的产物。对这些化合物进行表征后，再进行生物测试，希望能筛选出对mTOR靶点具有抑制作用的小分子化合物。
[0037]3、将吡啶磺酰胺类临床药物的母核用嘌呤及吡咯并嘧啶替代，希望能保留与mTOR通过氢键或其他作用形成的疏水孔道；引入R基是为了探索不同取代基对化合物活性的影响,R基团则是含氨基的不同小分子，如环状胺、直链胺及含支链胺等，希望能增强其亲水性本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种以嘌呤及吡咯并嘧啶母核的磺酰胺类小分子抑制剂，其特征在于，其合成步骤包括：(1)先称取化合物2,4
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二氯
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7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶，用20ml甲醇溶解，置于冰水浴中，逐步滴入吗啉，再将反应体系升至常温，搅拌半h，过滤，取滤饼；(2)先称取化合物a，溶于10ml正丁醇，滴入1.1ml的吗啉，再加入0.93ml三氟乙酸，将体系升温至125℃，加热回流搅拌12h左右，点板检测反应，当化合物a反应完全后，把体系冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液以及H2O进行洗涤将粗产物用柱层硅胶分离提纯；(3)先称取化合物b和对苄溴苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷，再加入CsCO3，常温搅拌6h，点板监测反应，当对苄溴苯磺酰氯反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；(4)先称取化合物c，溶于5ml无水二氯甲烷，加入K2CO3，再逐滴加入不同的脂肪胺0.28mmol，常温下搅拌反应1h，点板检测反应，当化合物c反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；
(5)先称取化合物2,6
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二氯嘌呤，用20ml甲醇溶解，置于冰水浴中，逐步滴入吗啉，再将反应体系升至常温，搅拌半h，过滤，取滤饼；(6)先称取化合物d，溶于10ml正丁醇，滴入1.1ml的吗啉，再加入0.93ml三氟乙酸，将体系升温至125℃，加热回流搅拌12h左右，点板检测反应，当化合物d反应完全后，把体系冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液以及H2O进行洗涤将粗产物用柱层硅胶分离提纯；(7)先称取化合物e和对苄溴苯磺酰氯溶于10ml二氯甲烷，再加入CsCO3，常温搅拌6h，点板监测反应，当对苄溴苯磺酰氯反应完之后，过滤掉无机盐，加入硅胶粉制样，将粗产物用柱层析分离提纯；
(8)先称取化合物f，溶于5ml无水二氯甲烷，加入K2CO3，再逐滴加入不同的脂肪胺0.28mmol，常温下搅拌反应1h，点板检测反应，当化合物f反应完之后，过滤掉无机盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：王坚毅，周莉娜，王勉，
申请(专利权)人：广西大学，
类型：发明
国别省市：
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