一类四氢-γ-咔啉类衍生物、其药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术涉及一类四氢

【技术实现步骤摘要】
一类四氢
‑
γ
‑
咔啉类衍生物、其药物组合物及应用


[0001]本专利技术涉及一类四氢
‑
γ
‑
咔啉(THγCs)类化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

技术介绍

[0002]模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)广泛存在于天然免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血液中，可针对病原体或自身的组织损伤产生适度的免疫应答。机体主要通过一系列PRR来监视胞外危险信号和胞质的非己成分，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、环化二核苷酸等(Nature Reviews Immunology 2013,13,551
‑
565)。
[0003]环GMP
‑
AMP合酶(cyclic GMP
‑
AMP synthase,cGAS)是一种核酸转移酶，也是大多数细胞中dsDNA的主要传感器，可感知来源于病原体、核或线粒体的dsDNA(Nature 1963,197,564
‑
566；Lancet 1963,282,113
‑
116)。在dsDNA被识别后，cGAS
‑
STING信号通路被激活，从而分别磷酸化干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)和激活核因子
‑
κB(nuclear factor kappa
‑r/>B,NF
‑
κB)。一方面，磷酸化的IRF3转移到细胞核中，激活编码I型干扰素(IFNinterferon，IFN
‑
I)的基因转录。另一方面，被激活的NF
‑
κB转移到细胞核，启动促炎细胞因子白细胞介素
‑
6(interleukin 6,IL
‑
6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和IFN
‑
I基因转录。cGAS
‑
STING通路的过度激活参与炎症和自身免疫性疾病，如脓毒症、急性胰腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Aicardi
‑
Goutieres综合征(J Exp Med,2016,213,2527
‑
2538；Annu.Rev.Immunol.2017,35,313
‑
336)。
[0004]通过小分子抑制剂抑制cGAS可为治疗炎症和自身免疫性疾病提供一种有前景的治疗策略。然而，特异性抑制cGAS且安全有效的小分子抑制剂却不多见。Ru.521是仅有鼠源cGAS抑制活性而缺乏人源cGAS抑制活性的小分子抑制剂(Nat Commun 2017,8,750)；随后通过荧光素酶试验筛选了人源cGAS抑制剂的化合物库，最终获得化合物G140和G150(Nat Commun 2019,10,2261)；辉瑞公司也发现化合物PF 06928215在分子水平能够强效抑制人源cGAS酶活性，而在细胞中无抑制活性(PLoS ONE 2017,12(9):e0184843)。
[0005]因此，开发结构新颖、活性强的cGAS抑制剂以用于治疗炎症和自身免疫性疾病具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种式I所示化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。
[0007]本专利技术第一方面提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，R1为氢、C1
‑
C3烷基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；
[0010]R2和R3各自独立地为氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、
‑
C(＝O)Ra、
‑
P(＝O)RbRc，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基或
‑
COORd取代的C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基；
[0011]或者，R2和R3相连形成三至六元含N或含O的杂环基；
[0012]或者，R2和R3之一与R8相连形成三至六元含N杂环基；
[0013]R4为氢、卤素、饱和或不饱和的五元到六元杂环基，或被卤素、氨基、氰基、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的饱和或不饱和的五元到六元杂环基；
[0014]R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C3烷基、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、C3
‑
C4环烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基、C3
‑
C4环烷基；
[0015]R8为氢、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；
[0016]或者，R8与R2和R3之一相连形成三至六元含N杂环基；
[0017]Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代的C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基。
[0018]优选地，在通式I所示的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐中，
[0019]R1为氢或者C1
‑
C3烷基；
[0020]R2和R3各自独立地为氢、C1
‑
C3烷基、C5
‑
C6杂芳基、
‑
C(＝O)Ra、
‑
P(＝O)RbRc，或被卤素、氨基、羟基、烷氧基或
‑
COORd取代的C1
‑
C3烷基、C5
‑
C6杂芳基；
[0021]或者，R2和R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；R2和R3各自独立地为氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、
‑
C(＝O)Ra、
‑
P(＝O)RbRc，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基或
‑
COORd取代的C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基；或者，R2和R3相连形成三至六元含N或含O的杂环基；或者，R2和R3之一与R8相连形成三至六元含N杂环基；R4为氢、卤素、饱和或不饱和的五元到六元杂环基，或被卤素、氨基、氰基、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的饱和或不饱和的五元到六元杂环基；R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C3烷基、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、C3
‑
C4环烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基、C3
‑
C4环烷基；R8为氢、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；或者，R8与R2和R3之一相连形成三至六元含N杂环基；Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
6炔基、C3
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C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代的C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或者C1
‑
C3烷基；R2和R3各自独立地为氢、C1
‑
C3烷基、C5
‑
C6杂芳基、
‑
C(＝O)Ra、
‑
P(＝O)RbRc，或被卤素、氨基、羟基、烷氧基或
‑
COORd取代的C1
‑
C3烷基、C5
‑
C6杂芳基；或者，R2和R3相连形成三至六元杂环基，所述三至六元杂环基含1
‑
2个选自下列的杂原子：O、N；或者，R2和R3之一与R8相连形成五至六元含N杂环基；R4为氢、卤素、不饱和的五元到六元杂环基，或被卤素、氨基或C1
‑
C3烷基取代的不饱和的五元到六元杂环基；R5、R6和R7各自独立地为氢或卤素；R8为氢或C1
‑
C3烷基；或者，R8与R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，唐炜，谭静，吴冰，丁春勇，丁华倩，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：