吲哚3-位取代的四氢-γ-咔啉化合物、其药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一类四氢

【技术实现步骤摘要】
吲哚3
‑
位取代的四氢
‑
γ
‑
咔啉化合物、其药物组合物及用途


[0001]本专利技术涉及一类吲哚3
‑
位取代的四氢
‑
γ
‑
咔啉化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。

技术介绍

[0002]固有免疫系统运用一系列称为模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)的病原识别受体监视胞外危险信号、胞质的非己成分和自我成分损伤相关分子来启动不同的免疫应答(Nature Reviews Immunology 2013,13,551
‑
565)。因此被认为是机体抵御入侵病原体的第一道防线。
[0003]双链DNA(dsDNA)具有免疫原生和炎症特性(Nature 1963,197,564
‑
566；Lancet 1963,282,113
‑
116)，而环GMP
‑
AMP合酶(cyclic GMP
‑
AMP synthase,cGAS)为大多数细胞类型中胞质dsDNA的主要感受器。在dsDNA被识别后，cGAS运用ATP和GTP作为底物生成第二信使cGAMP(Science,2013,339,826
‑
830)，后者结合并激活STING(stimulator of interferon genes,STING)，活化后的STING招募TANK结合激酶1(TANK
>‑
binding kinase 1,TBK1)和IκB激酶(IκB kinases,IKK)等激酶，这些激酶分别磷酸化下游干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)和激活核因子
‑
κB(nuclear factor kappa
‑
B,NF
‑
κB)。从而导致促炎细胞因子白细胞介素
‑
6(interleukin 6,IL
‑
6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)和I型干扰素(IFNinterferon，IFN
‑
I)表达增加。因而cGAS通路的过度激活会导致炎症和自身免疫性疾病，如脓毒症、急性胰腺炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Aicardi
‑
Goutieres综合征(J Exp Med,2016,213,2527
‑
2538；Annu.Rev.Immunol.2017,35,313
‑
336)。
[0004]可见，cGAS
‑
STING通路中关键的感受器分子cGAS可用作治疗炎症和自身免疫性疾病的小分子药物靶点，然而特异性抑制cGAS且安全有效的小分子抑制剂却不多见。Ru.521是仅有鼠源cGAS抑制活性而缺乏人源cGAS抑制活性的小分子抑制剂(Nat Commun 2017,8,750)；随后高通量筛选人源cGAS抑制剂的化合物库，获得了化合物G140和G150(Nat Commun 2019,10,2261)；辉瑞公司也发现化合物PF 06928215在分子水平能够强效抑制人源cGAS酶活性，而在细胞中无抑制活性(PLoS ONE 2017,12(9):e0184843)。
[0005]因此，开发结构新颖、活性强的cGAS抑制剂有利于进一步研究cGAS小分子抑制剂在炎症和自身免疫性疾病治疗领域的作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种式I所示化合物、其衍生物、药物组合物及制药用途。
[0007]本专利技术第一方面提供了一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，R1为氢；或者，R1不存在，此时A环氮原子与相邻碳原子形成不饱和的碳氮双键；
[0010]B为C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、苯并C5
‑
C6杂芳环基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、醛基、羟基、烷氧基、
‑
COORa、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的C6芳基、C5
‑
C6杂芳基或者苯并C5
‑
C6杂芳环基；
[0011]X为O、S或N；或者X不存在，此时B直接与A环相连；
[0012]Y为O、S或N；
[0013]R2和R3各自独立地为氢、
‑
C(＝O)Rb、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基或
‑
COORc取代的C1
‑
C3烷基；或者，R2和R3相连形成三至六元杂环基；或者R3不存在；
[0014]R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C3烷基、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、C3
‑
C4环烷基，或被选自各种卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基、C3
‑
C4环烷基；
[0015]R8为氢、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；
[0016]Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代的C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6杂环烷基、C3
‑
C6环烯基、C6芳基、C5
‑
C6杂芳基。
[0017]优选地，在通式I所示的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐中，
[0018]R1为氢；或者，R1不存在，此时A环氮原子与相邻碳原子形成不饱和的碳氮双键；
[0019]B为C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、吲哚，或被卤素、氨基、氰基、醛基、羟基、烷氧基、
‑
COORa、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、吲哚；
[0020]X为O或N；或者X不存在，此时B直接与A环相连；
[0021]Y本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为氢；或者，R1不存在，此时A环氮原子与相邻碳原子形成不饱和的碳氮双键；B为C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、苯并C5
‑
C6杂芳环基，或被卤素、氨基、氰基、醛基、羟基、烷氧基、
‑
COORa、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的C6芳基、C5
‑
C6杂芳基或者苯并C5
‑
C6杂芳环基；X为O、S或N；或者X不存在，此时B直接与A环相连；Y为O、S或N；R2和R3各自独立地为氢、
‑
C(＝O)Rb、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基或
‑
COORc取代的C1
‑
C3烷基；或者，R2和R3相连形成三至六元杂环基；或者R3不存在；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C3烷基、
‑
CH＝CH2、
‑
C≡CH、C3
‑
C4环烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基、C3
‑
C4环烷基；R8为氢、C1
‑
C3烷基，或被卤素、氨基、氰基、羟基或烷氧基取代的C1
‑
C3烷基；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、C1
‑
C6烷基、C2
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C6烯基、C2
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6炔基、C3
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C6环烷基、C3
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C6杂环烷基、C3
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C6环烯基、C6芳基、C5
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C6杂芳基，或被卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷基、芳基或杂芳基取代的C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
C6环烷基、C3
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C6杂环烷基、C3
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C6环烯基、C6芳基、C5
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C6杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢；或者，R1不存在，此时A环氮原子与相邻碳原子形成不饱和的碳氮双键；B为C6芳基、C5
‑
C6杂芳基、吲哚，或被卤素、氨基、氰基、醛基、羟基、烷氧基、
‑
COORa、C1
‑
C3烷基或C1
‑
C3卤代烷基取代的C6芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，唐炜，谭静，吴冰，丁春勇，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：