作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新型化合物、其异构体或其药用盐，它们用于制备治疗药物的用途；含有它们的药物组合物以及使用所述组合物的治疗方法；以及它们的制备方法。根据本发明专利技术的新型化合物、其异构体或其药用盐具有HDAC6抑制活性，其有效地预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病或神经退行性疾病。神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物以及包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体、其药用盐；用于制备治疗药物的用途；使用它们的治疗方法；含有它们的药物组合物；以及它们的制备方法。

技术介绍

[0002]细胞中的翻译后修饰诸如乙酰化是生物过程的中心处的非常重要的调节模块，并且受到许多酶的严格控制。组蛋白是构成染色质的核心蛋白，充当DNA围绕其缠绕的线轴以帮助DNA凝聚。另外，组蛋白的乙酰化和脱乙酰化之间的平衡在基因表达中起发挥非常重要的作用。
[0003]组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是除去构成染色质的组蛋白赖氨酸残基的乙酰基的酶，已知这些酶与基因沉默相关并且诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞死亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300
‑
308)。此外，据报道，HDAC酶功能的抑制通过在体内降低癌细胞存活相关因子的活性和激活癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞死亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621
‑
1625)。
[0004]在人类中，已知有18种HDAC，并且根据它们与酵母HDAC的同源性而分为4组。此处，使用锌作为辅因子的11种HDAC可以分成三组：I类(HDAC 1、2、3和8)、II类(IIa：HDAC 4、5、7和9；IIb：HDAC 6和10)和IV类IV(HDAC11)。此外，7种III类的HDAC(SIRT 1
‑
7)采用NAD
+
而不是锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2006,5(9),769
‑
784)。
[0005]各种HDAC抑制剂处于临床前或临床开发阶段。然而，到目前为止，只有非选择性HDAC抑制剂被认为为抗癌剂，其中伏立诺他(vorinostat)(SAHA)和罗米地辛(romidepsin)(FK228)已被批准作为用于皮肤T
‑
细胞淋巴瘤的治疗剂，并且帕比司他(panobinostat)(LBH
‑
589)已被批准作为用于多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，通常已知非选择性HDAC抑制剂在高剂量下引起副作用诸如疲劳和恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751
‑
2767)。据报道，这些副作用是由I类HDAC的抑制引起的，并且由于这些副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌剂以外的领域中的药物开发中受到限制(Witt等人,Cancer Letters 277(2009)8.21)。
[0006]同时，据报道，选择性II类HDAC抑制可能不会显示出在I类HDAC抑制中所见的毒性，并且如果开发了选择性II类HDAC抑制剂，则可能解决由非选择性HDAC抑制引起的副作用(诸如毒性等)，并且因此选择性HDAC抑制剂具有被开发作为用于各种疾病的有效治疗剂的潜力(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688
‑
1701)。HDAC6(IIb类HDAC中的一种)主要存在于细胞质中，并且已知参与包括微管蛋白在内的许多非组蛋白底物(HSP90、皮动蛋白(cortactin)等)的脱乙酰化(Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601
‑
607)。HDAC6具有两个催化结构域，并且锌指结构域的C
‑
末端可以与泛素化蛋白结合。由于HDAC6具有大量的非组蛋白作为底物，所以已知它在多种疾病诸如癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾
病和神经退行性病症等中发挥重要作用(Santo等人,Blood 2012 119:2579
‑
258；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72
‑
78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1
‑
8)。
[0007]各种HDAC抑制剂的一个共同结构特征是它们由帽基团、接头基团和锌结合基团(ZBG)组成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员通过帽基团和接头基团的结构修饰研究了酶的抑制活性和选择性。在这些基团中，已知锌结合基团在酶抑制活性和选择性中发挥更重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.2013 78:5051
‑
5065；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973
‑
978)。
[0008][0009]大多数的锌结合基团是异羟肟酸(hydroxamic acid)或苯甲酰胺，并且它们之中，异羟肟酸衍生物表现出强的HDAC抑制作用，但是具有诸如生物利用度低和严重脱靶活性等的问题。由于苯甲酰胺含有苯胺，所以存在在体内可能导致有毒代谢物的问题(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015，线上公开)。
[0010]因此，为了治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和神经退行性病症等，需要开发一种具有锌结合基团的选择性HDAC6抑制剂，不同于具有副作用的非选择性抑制剂，所述抑制剂具有改善的生物利用度而没有副作用。

技术实现思路

[0011]技术问题
[0012]本专利技术的一个目的是提供一种具有选择性组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含具有选择性HDAC6抑制活性的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐。
[0014]本专利技术的又一个目的是提供一种它们的制备方法。
[0015]本专利技术的又一个目的是提供一种包含所述化合物的药物组合物，其用于预防或治疗组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)介导的疾病，包括感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神和行为障碍；神经系统疾病；眼睛和附器疾病；循环系统疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤和皮下组织疾病；肌肉骨骼和结缔组织疾病；或先天性畸形、改变或染色体异常。
[0016]本专利技术的又一个目的是提供化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗HDAC6介导的疾病。
[0017]本专利技术的又一个目的是提供一种用于预防或治疗HDAC6介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含如上所述的化合物的组合物。
[0018]问题的解决方案
[0019]本专利技术发现了用于抑制或治疗HDAC6介导的疾病的具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的1,3,4
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下化学式I表示的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐：[化学式I]在以上化学式I中，L1、L2和L3各自独立地是
‑
(C0‑
C2烷基)
‑
；a、b和c各自独立地是N或CR4，其中a、b和c不能同时是N，并且R4是
‑
H、
‑
X或
‑
O(C1‑
C4烷基)；Z是N、O、S或不存在(无)，其中当Z不存在(无)时，R2也不存在(无)，并且L2和L3直接连接；R1是
‑
CH2X或
‑
CX3；R2是
‑
H、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
R
A
、
‑
C(＝O)
‑
OR
B
或
‑
C(＝O)
‑
NR
C
R
D
，其中当Z是O或S时，R2不存在(无)；R
A
是
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
芳基、
‑
杂芳基、
‑
NR
A1
R
A2
、R
B
至R
D
各自独立地是
‑
H、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
芳基或
‑
杂芳基；Y是N、CH、O或S(＝O)2，当Y是N或CH时，R
Y1
至R
Y4
各自独立地是
‑
H、
‑
X、
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
NR
A3
R
A4
、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
芳基、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
芳基、
‑
杂芳基、
‑
(C1‑
C4烷
基)
‑
杂芳基、胺保护基或其中
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C6杂环烷基)和
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)的至少一个H可以被
‑
X或
‑
OH取代；所述芳基、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
芳基、杂芳基和
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
杂芳基的至少一个H可以被
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
X、
‑
OH或
‑
CF3取代；
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
杂芳基、
‑
(C1‑
C4烷基)杂芳基可以在环中含有N、O或S原子；并且W是NH、CH2或O；当Y是O或S(＝O)2时，R
Y1
至R
Y4
不存在(无)；m和n各自独立地是1、2或3的整数；R
a
至R
d
各自独立地是
‑
H或
‑
(C1‑
C4烷基)；R3是
‑
H、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C4烷基)
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
金刚烷基、
‑
芳基或
‑
杂芳基，其中
‑
(C1‑
C4烷基)的至少一个H可以被
‑
X或
‑
OH取代；
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
金刚烷基、
‑
芳基或
‑
杂芳基的至少一个
‑
H可以各自独立地被
‑
X、
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
CF3、
‑
CF2H、
‑
OCF3、
‑
NR
A5
R
A6
、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
芳基和
‑
杂芳基取代；R
A1
至R
A6
各自独立地是
‑
H或
‑
(C1‑
C4烷基)；并且X是F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的由化学式I表示的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中在以上化学式I中，L1、L2和L3各自独立地是
‑
(C0‑
C1烷基)
‑
；a、b和c各自独立地是N或CR4，其中a、b和c不能同时是N，并且R4是
‑
H或
‑
X；Z是N、O或不存在(无)，其中当Z不存在(无)时，R2也不存在(无)，并且L2和L3直接连接；R1是
‑
CH2X或
‑
CX3；R2是
‑
H、
‑
(C1‑
C4烷基)或
‑
C(＝O)
‑
R
A
，其中当Z是O时，R2不存在(无)；R
A
是
‑
NR
A1
R
A2
、
Y是N、CH、O或S(＝O)2；当Y是N或CH时，R
Y1
至R
Y4
各自独立地是
‑
H、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
NR
A3
R
A4
、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
芳基、
‑
杂芳基或其中
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C6杂环烷基)和
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)的至少一个H可以被
‑
X或
‑
OH取代；所述芳基和杂芳基的至少一个H可以被
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
X、
‑
OH或
‑
CF3取代；
‑
(C2‑
C6杂环烷基)或
‑
杂芳基可以在环中含有N、O或S原子；并且W是NH、CH2或O；当Y是O或S(＝O)2时，R
Y1
至R
Y4
不存在(无)；m或n各自独立地是1或2的整数；R
a
至R
d
各自独立地是
‑
H或
‑
(C1‑
C4烷基)；R3是
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
金刚烷基、
‑
芳基或
‑
杂芳基，其中
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
金刚烷基、
‑
芳基或
‑
杂芳基的至少一个
‑
H可以各自独立地被
‑
X、
‑
OH、
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
(C＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
CF3、
‑
CF2H、
‑
OCF3、
‑
NR
A5
R
A6
、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
芳基或
‑
杂芳基取代；R
A1
至R
A6
各自独立地是
‑
H或
‑
(C1‑
C4烷基)；并且X是F、Cl或Br。3.根据权利要求2所述的由化学式I表示的1,3,4
‑
噁二唑衍生物化合物、其光学异构体或其药用盐，其中在以上化学式I中，L1和L3各自独立地是
‑
(C0烷基)
‑
；L2是
‑
(C1烷基)
‑
；a、b和c是CR4，其中R4是
‑
H或
‑
X；Z是N、O或不存在(无)，其中当Z不存在(无)时，R2也不存在(无)，并且L2和L3直接连接；R1是
‑
CF2H或
‑
CF3；R2是
‑
H或
‑
C(＝O)
‑
R
A
，其中Z是O，R2不存在(无)；
R
A
是是Y是N；R
Y1
至R
Y4
各自独立地是
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
O(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
NR
A3
R
A4
、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2‑
C6杂环烷基)、
‑
S(＝O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
杂芳基或其中
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C3‑
C7环烷基)、
‑
C(＝O)
‑
(C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李昌坤，高武成，尹锡贤，李曙英，金炫进，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：