作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的新化合物及包含该化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有组蛋白去乙酰酶6(histone deacetylase 6；HDAC6)抑制活性的新化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其在制备药物中的用途、包含其的药物组合物、其预防或治疗方法，以及用于制备新1,3,4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白去乙酰酶6抑制剂的新化合物及包含该化合物的药物组合物


本专利技术涉及一种具有组蛋白去乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐；其用于制备药物的用途；包括所述化合物的药物组合物；其预防性或治疗方法；及其制备方法。
现有技术
在细胞中，诸如乙酰化的转译后修饰在生物过程之中心充当极重要的调节模块，且亦由多种酶类严格控制。作为构成染色质的核心蛋白，组蛋白以轴形式起作用，DNA卷绕在其周围，且因此有助于DNA凝结。此外，组蛋白的乙酰化与去乙酰化之间的平衡在基因表现中起极重要作用。作为用于自构成染色质之组蛋白蛋白质的赖氨酸残基移除乙酰基的酶，已知组蛋白去乙酰酶(HDAC)与基因沉默相关联且诱发细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫性调节、细胞凋亡等(Hassig等人,Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300
‑
308)。另外，据报导，HDAC酶功能的抑制通过降低癌细胞存活相关因子的活性及活化体内癌细胞死亡相关因子来诱导癌细胞自行凋亡(Warrell等人,J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621
‑
1625)。就人类而言，已知18种HDAC且根据与酵母HDAC的同源性将其分为四类。在此情况下，使用锌作为辅因子的十一种HDAC可分成三类：第I类(HDAC1、2、3、8)、第II类(IIa：HDAC4、5、7、9；IIb：HDAC6、10)及第IV类(HDAC11)。此外，七种第III类HDAC(SIRT 1
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7)使用NAD+代替锌作为辅因子(Bolden等人,Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769
‑
784)。各种HDAC抑制剂当前处于临床前或临床开发阶段，但仅知晓非选择性HDAC抑制剂为抗癌剂。伏立诺他(vorinostat；SAHA)及罗米地辛(romidepsin；FK228)已获批作为皮肤T细胞淋巴瘤的治疗剂，而帕比司他(panobinostat；LBH
‑
589)已获批作为多发性骨髓瘤的治疗剂。然而，已知非选择性HDAC抑制剂一般在高剂量下会产生副作用，如疲劳、恶心等(Piekarz等人,Pharmaceuticals 2010,3,2751
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2767)。据报导，所述副作用是由对第I类HDAC的抑制引起。归因于所述副作用等，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌剂以外的其他领域中受到药物开发的限制(Witt等人,Cancer Letters 277(2009)8
‑
21)。同时，据报导，选择性抑制第II类HDAC将不显示在抑制第I类HDAC时出现的毒性。在开发选择性HDAC抑制剂的情况下，将有可能解决由对HDAC之非选择性抑制引起的副作用，如毒性等。因此，有机会开发选择性HDAC抑制剂作为各种疾病的有效治疗剂(Matthias等人,Mol.Cell.Biol.2008,28,1688
‑
1701)。已知HDAC6(一种第IIb类HDAC)主要存在于细胞质中且含有微管蛋白，因此涉及多种非组蛋白底物(HSP90、皮层肌动蛋白(cortactin)等)的去乙酰化(Yao等人,Mol.Cell 2005,18,601
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607)。HDAC6具有两个催化结构域，其中C末端的锌指结构域可结合至泛素化蛋白质。已知HDAC6具有多种非组蛋白蛋白质作为底物，且因此在各种疾病中起重要作用，所述疾病例如是癌症、炎性疾病、自体免疫疾病、神经疾病、神经退化病症等(Santo等人,
Blood 2012119,2579
‑
2589；Vishwakarma等人,International Immunopharmacology 2013,16,72
‑
78；Hu等人,J.Neurol.Sci.2011,304,1
‑
8)。各种HDAC抑制剂共同具有的结构特征由封端基团、接头基团和锌结合基团(ZBG)构成，如以下伏立诺他之结构中所示。许多研究人员已通过封端基团和接头基团的结构修饰来进行关于酶之抑制活性及选择性的研究。在所述基团以外，已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性方面起更重要的作用(Wiest等人,J.Org.Chem.201378:5051
‑
5055；Methot等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973
‑
978)。大部分该锌结合基团由氧肟酸或苯甲酰胺构成，在该锌结合基团中，氧肟酸衍生物展现出较强的HDAC抑制作用，但具有较低生物利用度及严重的脱靶活性问题。苯甲酰胺含有苯胺，且因此具有可能在活体内产生有毒代谢物的问题(Woster等人,Med.Chem.Commun.2015,online publication)。因此，为了治疗癌症、炎性疾病、自身免疫疾病、神经疾病、神经退化病症等，需要研发一种选择性HDAC6抑制剂，其具有含经改良生物利用度的锌结合基团而不产生副作用，该抑制剂不同于具有副作用的非选择性抑制剂。<现有技术的引用><专利文献>国际专利公开第WO 2011/091213号(公开于2011年7月28日)：ACY
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1215国际专利公开第WO 2011/011186号(公开于2011年1月27日)：Tubastatin国际专利公开第WO 2013/052110号(公开于2013年4月11日)：Sloan
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K国际专利公开第WO 2013/041407号(公开于2013年3月28日):Cellzome国际专利公开第WO 2013/134467号(公开于2013年9月12日)：Kozi国际专利公开第WO 2013/008162号(公开于2013年1月17日)：Novartis国际专利公开第WO 2013/080120号(公开于2013年6月06日)：Novartis国际专利公开第WO 2013/066835号(公开于2013年5月10日)：Tempero国际专利公开第WO 2013/066838号(公开于2013年5月10日)：Tempero国际专利公开第WO 2013/066833号(公开于2013年5月10日)：Tempero国际专利公开第WO 2013/066839号(公开于2013年5月10日)：Tempero

技术实现思路

技术问题本专利技术的一个目的s提供一种具有选择性HDAC6抑制活性的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含具有选择性HDAC6抑制活性
的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。本专利技术的又一个目的是提供一种用于制备所述化合物的方法。本专利技术的又一个目的是提供一种用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供其在制备用于预防或治疗HDAC6活性相关疾病的药物中的用途。本专利技术的又一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由下式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式I]其中X1至X4各独立地为C
‑
A或N；A为H或卤素；L为C1
‑
C2亚烷基；R1为CF2H或CF3；B为(其中Y1为CR2或N，Y2和Y3各独立地为CR'或N，且R'为H或C1
‑
C5烷基)，或(其中Y1为O或NR2)；R2为H或C1
‑
C5烷基，其中在C1
‑
C5烷基中，至少一个H可被OH或N(C1
‑
C5烷基)2取代；R3为卤素；C1
‑
C5烷基；C1
‑
C5卤烷基；(其中a、b和c独立地为0、1、2或3，其中a和b不能同时为0，且Z1为CH2、NH或O)；C4
‑
C6环烯基；C6
‑
C12芳基；包括至少一个选自N、O和S的杂原子的5元至9元杂芳基；(其中a或b各独立地为1或2的整数)；(其中a为0、1或2的整数)；或吡啶酮；所述R3中的至少一个H可各独立地被卤素或
‑
(CH2)
n
‑
Q1
‑
Q2
‑
Ra(其中n为0或1)取代；Q1为单键、
‑
SO2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(C1
‑
C5烷基)
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
N(C1
‑
C5烷基)C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)
‑
；Q2为单键、C1
‑
C5亚烷基、
‑
NH
‑
、
‑
(C1
‑
C5亚烷基)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
或
‑
N(C1
‑
C5烷基)
‑
；Ra为OH；C1
‑
C5烷基；C1
‑
C5卤烷基；
‑
NR4R5(其中R4和R5各独立地为H或C1
‑
C5烷基)；C1
‑
C5烷氧基；(其中a和b各独立地为1或2，M1为CH2、O、NH或SO2，且M2为CH或N)；
(其中M3为CH或N)；二氮杂双环庚烷；或包括1至3个N的5元或6元杂芳基；且Ra中的至少一个H可各独立地被以下基团取代：OH；卤素；C1
‑
C5烷基；(其中a和b各独立地为0或1，但不能同时为0，c为0或1，M4为CH2、NH或O，且M4中的至少一个H可被卤素、C1
‑
C5烷基、C3
‑
C6环烷基或
‑
C(＝O)
‑
O(C1
‑
C5烷基)取代)；C1
‑
C6卤烷基；
‑
NR6R7(其中R6和R7各独立地为H或C1
‑
C5烷基)；
‑
C(＝O)
‑
(C1
‑
C5烷基)；C(＝O)
‑
O(C1
‑
C5烷基)；或
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
O(C1
‑
C5烷基)。2.根据权利要求1所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述由上式I表示的化合物为由下式II表示的化合物：[式II]其中X1至X4、L、R1、R3及Y1至Y3与根据权利要求1所述的式I中所定义相同。3.根据权利要求2所述的由式I表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，在该式II中，其中X1至X4各独立地为C
‑
A或N；A为H或卤素；L为C1
‑
C2亚烷基；R1为CF2H或CF3；Y1为CH或N；R3为苯基；包括至少一个选自N和O之杂原子的6元或9...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宰光，闵在基，印辰京，金利显，全俌美，韩永辉，尹洪珠，金炫进，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：