成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其制备方法。及其制备方法。及其制备方法。及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是属于酪氨酸激酶受体家族中的重要一员，FGFR包含4个成员，即FGFR
‑
1、FGFR
‑
2、FGFR
‑
3和FGFR
‑
4。它们多为单链的糖蛋白分子，分子质量在110至150kd，结构分为胞外区，跨膜区和胞内区组成。在正常生理条件下，FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)结合，FGFR发生二聚体化以及自身的磷酸化，激活下游的信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路、磷酸酰肌醇
‑3‑
激酶PI3K以及MAPK信号通路，以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥着重要的作用。FGFR的异常高表达，与多种肿瘤，如肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤以及黑色素瘤的发生发展密切相关。
[0003]下式(I)所示的化合物1
‑
((2S,4S)
‑4‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷)
‑1‑
丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮是FGFR的抑制剂，在WO2018040885A1中记载了其制备方法，得淡黄色固体，为无定型，XRPD分析如图2所示。该化合物对FGFR具有较好的抑制活性，具有治疗或者预防由FGF/FGFR介导的相关疾病的临床应用潜力。
[0004][0005]在药物的研发过程中，晶型的研究非常重要，化合物的晶体形式相对于其他形态，在稳定性，有关物质等方面有很大不同。本专利技术人对式(I)化合物进行了研究，以期得到该化合物的晶型。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是，提供式(I)化合物的晶型及其制备方法。
[0007]本专利技术提供式(I)所示化合物的晶型I：
[0008]式(I)所示化合物1
‑
((2S,4S)
‑4‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷)
‑1‑
丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮的晶型，为晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在5.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
处有特征峰，
[0009][0010]在本专利技术的一种实施方式中，式(I)所示化合物的晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在11.5
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
处有特征峰。
[0011]在本专利技术的一种实施方式中，式(I)所示化合物的晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，除上文所述的特征峰外，还在16.4
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
处有特征峰。
[0012]在本专利技术的一种实施方式中，式(I)所示化合物的晶型I，使用Cu
‑
Kα辐射时显示出基本上如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图。
[0013]本专利技术还提供式(I)所示化合物的晶型I的制备方法：
[0014]将式(I)化合物溶于单一或混合溶剂，升温然后降温，或者重复“升温然后降温”过程1
‑
2次得到晶型I；
[0015]在本专利技术的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、2
‑
甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合；优选地，所述的单一或混合溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、异丙醇/水、乙醇/水。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，所述晶型I的新鲜晶型在105℃条件下，存储3天、5天、或10天后，或在60℃条件下，存储10天、20天、30天后，不会产生破坏杂质。
[0017]在本专利技术的一种实施方式中，所述的混合溶剂为水分别与异丙醇、甲醇、乙醇的混合，体积比为1:1至5，优选为1:1.5至4，更优选为1:3。
[0018]在本专利技术的一种实施方式中，所述的升温是指温度升高至不低于35℃，优选为40至100℃。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，所述的降温是指温度降至低于40℃，优选降至室温。所述室温，是指室内自然温度，通常指15至25℃。
[0020]在本专利技术的一种实施方式中，所述单一或混合溶剂的用量是式(I)化合物的4
‑
40倍体积。
[0021]在本专利技术的一种实施方式中，所述的单一或混合溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、异丙醇/水、乙醇/水，优选地，溶剂与结晶条件如下：乙醇/水(3/1：80℃
→
40℃
→
80℃
→
室温)、甲醇(自70℃冷却至室温)、乙酸乙酯(自80℃冷却至室温)、乙醇(自90℃冷却至室温)、乙腈(自90℃冷却至室温)、四氢呋喃(自80℃冷却至室温)、异丙醇(自90℃冷却至室温)、异丙醇/水(4:6：自90℃冷却至室温)、甲基叔丁基醚(自50℃冷却至室温)、丙酮(自70℃冷却至室温)、甲苯(自100℃冷却至室温)、二氯甲烷(自40℃冷却至室温)、乙醇/水(8:2：自90℃冷却至室温)。
[0022]本专利技术还提供了含有式(I)所示化合物晶型I，及一种或多种第二治疗活性剂的药
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物1
‑
((2S,4S)
‑4‑
((6
‑
(2,6
‑
二氯
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)喹唑啉
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
(羟甲基)吡咯烷)
‑1‑
丙基
‑2‑
烯
‑1‑
酮的晶型，为晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，在5.2
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
处有特征峰，2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射，还在11.5
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
处有特征峰。3.如权利要求2所述的晶型I，使用Cu
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：