激酶抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及激酶抑制剂的新用途。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途，所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，本发明专利技术通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型对骨肉瘤具有治疗作用，在临床上具有治疗骨肉瘤的潜力。瘤的潜力。瘤的潜力。瘤的潜力。

【技术实现步骤摘要】
激酶抑制剂的新用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及激酶抑制剂的新用途。

技术介绍

[0002]骨肉瘤是起源于间叶组织的恶性肿瘤，全世界发病率约为3/100万，原发性骨肉瘤占所有恶性肿瘤的0.2％以下。骨肉瘤好发于儿童及青少年，中位发病年龄为20岁。发病的第二高峰是50岁以上。
[0003]骨肉瘤恶性程度高、生长快且侵袭性强，对局部骨组织破坏力大，易发生早期转移，其中肺转移最多见，超过1/2的骨肉瘤患者会在病程中出现肺转移，致残率和死亡率极高，多数骨肉瘤患者在确诊后生存不足1年。单纯采取截肢手术是上世纪70年代以前治疗骨肉瘤的标准方法，其术后5年生存率却不足20％。随着现代医疗技术的发展，目前临床上针对骨肉瘤患者的治疗方法包括手术、化疗、放疗、消融治疗、介入治疗及各种综合治疗方式。化疗、保肢手术、全身治疗联合局部治疗等综合治疗手段在临床上的广泛运用，尤其是全身化疗联合局部保肢治疗取得了极大的成功，我国骨肉瘤患者的术后5年生存率已从以前的不到20％提升为当前的55％
‑
75％。另有其他治疗方法，如细胞免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等，有效性尚待进一步研究确认。
[0004]目前，对于手术后复发的或不可切除的骨肉瘤患者，指南推荐大量甲氨喋呤、异环磷腺胺、多柔比星及顺铂等化疗药物，给予序贯或联合给药的方法进行治疗。而对于上述化疗药物耐药、无法耐受或不能有效控制肿瘤转移和进展的骨肉瘤患者，预后极差。而且由于骨肉瘤的发病机制、基因组学研究不足等多种尚未明确因素，骨肉瘤的治疗未能取得进一步的突破，已进入治疗瓶颈，仍存在巨大的未满足的临床需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术通式(I)化合物为激酶抑制剂，通过研究发现，本专利技术的激酶抑制剂对骨肉瘤具有治疗作用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术首先提供了下述方案：
[0007]本专利技术提供一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途；
[0008][0009]其中，Ar为任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基和三氟甲基；
[0010]Y为CR3；
[0011]P为CR4；
[0012]W为N；
[0013]R3为氢或C1‑4烷基；
[0014]R4为
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
11)元杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0015]在一些实施方案中，Ar任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；
[0016]Y为CR3；
[0017]P为CR4；
[0018]W为N；
[0019]R3为氢；
[0020]R4选自
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
6)元单杂环基和
‑
(CH2)
n
‑
(7
‑
11)元稠杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0021]在进一步的实施方案中，所述的(5
‑
6)元单杂环基为(5
‑
6)元饱和单杂环基，所述的(7
‑
11)元稠杂环基为(7
‑
11)元饱和稠杂环基。在一个优选的实施方式中，所述的(7
‑
11)元饱和稠杂环基为(7
‑
11)元饱和并杂环基、(7
‑
11)元饱和螺杂环基或(7
‑
11)元饱和桥杂环基。
[0022]在一些实施方案中，所述R4为为n＝0
‑
3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基地取代基取代；
[0023]在优选的实施方案中，所述R4为为n＝0
‑
3，其中所述的杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。
[0024]在一个实施方案中，通式(I)的化合物为表1所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
[0025]表1本专利技术的化合物
[0026][0027][0028][0029]在一些实施方案中，本专利技术的化合物还可以包括除通式(I)的化合物之外的化合物，例如，下表中所示的具体化合物。
[0030][0031][0032][0033][0034]在一些实施方案中，所述化合物为或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型。
[0035]本专利技术还提供药物组合物或药物组合产品，本专利技术所述的药物组合物或药物组合产品包含治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。任选地，所述药物组合物或药物组合产品还包含一种或多种其它活性剂。其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
[0036]本专利技术还提供治疗骨肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的骨肉瘤患者施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本专利技术所述的药物组合物或药物组合产品，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
[0037]本专利技术还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本专利技术所述的药物组合物或药物组合产品在预防和/或治疗骨肉瘤的用途，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
[0038]本专利技术还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本专利技术所述的药物组合物或药物组合产品在制备用于预防和/或治疗骨肉瘤的药物中的用途，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
[0039]本专利技术还提供用于预防和/或治疗骨肉瘤的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型或本专利技术所述的药物组合物或药物组合产品，其中对通式(I)化合物的定义如前文所述。
[0040]在一些实施方案中，所述骨肉瘤为原发性骨肉瘤和/或继发性骨肉瘤。
[0041]在一些实施方案中，所述骨肉瘤为成骨型骨肉瘤和/或溶骨型骨肉瘤。
[0042]在一些实施方案中，所述骨肉瘤为成骨细胞型骨肉瘤、成软骨细胞型骨肉瘤和/或成纤维细胞型骨肉瘤。
[0043]在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为局部晚期或晚期、复发的、难治性和/或转移性骨肉瘤。
[0044]在一些实施方案中，所述的骨肉瘤为难治性骨肉瘤。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型在制备治疗和/或预防骨肉瘤的药物中的用途；其中，Ar为任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、C1‑4烷基和三氟甲基；Y为CR3；P为CR4；W为N；R3为氢或C1‑4烷基；R4为
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
11)元杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地选自C1‑3烷基和C3‑6环烷基的取代基取代。2.如权利要求1所述的用途，其中，Ar任选被1
‑
3个R6取代的苯基，每个R6独立地选自氢和卤素；Y为CR3；P为CR4；W为N；R3为氢；R4选自
‑
(CH2)
n
‑
(5
‑
6)元单杂环基和
‑
(CH2)
n
‑
(7
‑
11)元稠杂环基，其中，n＝0
‑
6，所述杂环基中的成环S原子任选被氧化为S(O)或S(O)2，成环C原子任选被氧化为C(O)，所述杂环基任选被一至多个独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：华莹奇，彭鹏，强晓妍，姜亚飞，田凯，
申请(专利权)人：药捷安康南京科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：