【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿帕他胺的制备方法，属于药物化学。
技术介绍
1、阿帕他胺(apalutamide)，其化学名称是：4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰，化学结构式如式(d)所示。阿帕他胺是一种雄激素受体抑制剂，用于治疗转移性或非转移性去势抵抗前列腺癌症。
2、
3、专利wo2007126765a2公开了一种阿帕他胺合成方法，合成步骤长，共13步合成，生产周期长，单批次耗时超过1月，总收率低，低于5％，难以满足商业化需求；专利wo2008119015a2公开的阿帕他胺合成路线，使用物料(金属钯及其配体催化剂)贵且商业难以大量获得，难以满足商业化生产；专利wo2011103202a2公开的阿帕他胺制备方法用到较多的剧毒物料，如对氰化钠、三氯氧磷、硫光气等的大量使用，对工艺、设备要求均高，安全风险大；有些现有技术如专利us20160176844公开的阿帕他胺合成方法会产生大量的废液、废固，对环境不友好；有些现有技术如专利wo2014190895a1记载的阿帕他胺合成方法产物收率低，且产物纯度低，无法满足原料药质量需求。
4、因此，开发一种工艺简单、收率高、成本低、对环境友好且易于大规模商业化生产的阿帕他胺制备方法，是很有必要的。
技术实现思路
1、专利技术人经过研究，开发了一种制备化合物阿帕他胺的方法，所述方法具有以下优点：
2、(1)产
3、(2)收率高。本专利技术总收率可达70％以上，远高于现有技术报道的40％左右，容易实现工业化。
4、(3)反应操作简单。本专利技术主要为固体试剂和溶剂，通常直接一锅法加入体系中，n2保护或无需保护，直接加热搅拌反应即可。
5、(4)原料相对廉价、安全、商业易得。本专利技术所用试剂均为常规低毒化合物。
6、(5)产物纯度高。所得中间体纯度均在99％左右，终产品纯度在99.9％以上。
7、(6)后处理方便、容易纯化。后处理多为反应结束、直接加水析晶，或先浓缩回收溶剂、然后加水析晶，或调酸后加水析晶、过滤、淋洗、干燥即可。
8、(7)生产周期短。本专利技术为自主设计合成路线，只有三步反应，合成路线短，反应及后处理简单，设备利用率高。
9、本专利技术一方面，提供了一种制备化合物(d)的方法，包括：第一溶剂中，第一催化剂存在条件下，化合物(c)和化合物(3)发生第一反应，制备得到化合物(d)，
10、所述化合物(3)选自化合物(3a)、化合物(3c)、化合物(3d)和化合物(3e)中的至少一种，
11、
12、所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.2～1:3。
13、在一些实施方式中，所述化合物(3)选自化合物(3a)、化合物(3b)、化合物(3c)、化合物(3d)和化合物(3e)中的至少一种，
14、在一些实施例中，所述化合物(3)选自化合物(3c)和化合物(3e)中的至少一种。在一些实施例中，所述化合物(3)为(3c)；在一些实施例中，所述化合物(3)为(3e)。
15、在一些实施方式中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.2～1:3。在一些实施方式中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5～1:2。在一些实施方式中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5～1:2.5。在一些实施方式中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.2～1:1.7。在一些实施例中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5。在一些实施例中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.7。
16、在一些实施方式中，所述第一催化剂选自dmap、咪唑、咪唑盐酸盐、nh、t-buok、k2co3和dipea中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一催化剂选自dmap、咪唑和dipea中的至少一种。在一些实施例中，所述第一催化剂为dmap。使用这些催化剂有利于反应更好地进行。
17、在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2。在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0.8～1:1.5。在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一催化剂的投料摩尔比为1:1～1:2。在一些实施例中，所述化合物(c)和第一催化剂的投料摩尔比为1:1，或者1:0.8，或者1:1.2，或者1:1.5，或者1:1.8，或者1:2。
18、在一些实施方式中，所述第一溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、nmp、dmf、dmso、dmac、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈和dmac中的至少一种。在一些实施例中，所述第一溶剂为乙腈。在一些实施例中，所述第一溶剂为dmac。
19、在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一溶剂的重量体积比为1g:3ml～1g:20ml。在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一溶剂的重量体积比为1g:5ml～1g:15ml。在一些实施方式中，所述化合物(c)和第一溶剂的重量体积比为1g:5ml～1g:10ml。在一些实施例中，所述化合物(c)和第一溶剂的重量体积比为1g:5ml。
20、在一些实施方式中，所述第一反应的温度为60℃～120℃。在一些实施方式中，所述第一反应的温度为50℃～100℃。在一些实施方式中，所述第一反应的温度为80℃～100℃。在一些实施例中，所述第一反应的温度为80℃。在一些实施例中，所述第一反应的温度为100℃。
21、在一些实施方式中，所述第一反应的时间为7h～48h。在一些实施方式中，所述第一反应的时间为5h～20h。在一些实施方式中，所述第一反应的时间为10h～20h。在一些实施方式中，所述第一反应的时间为12h～16h。在一些实施例中，所述第一反应的时间为12h。在一些实施例中，所述第一反应的时间为16h。
22、在一些实施方式中，一种制备化合物(d)的方法，包括：乙腈或者dmac中，dmap存在条件下，化合物(c)和化合物(3)反应，制备得到化合物(d)；其中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.2～1:3；化合物(c)和dmap的投料摩尔比为1:0.5～1:2；所述化合物(c)和乙腈或者dmac的重量体积比为1g:3ml～1g:20ml。
23、在一些实施方式中，一种制备化合物(d)的方法，包括：乙腈或者dmac中，dmap存在条件下，化合物(c)和化合物(3)反应，制备得到化合物(d)；其中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5～1:2；化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备化合物(C)的方法，包括：第二溶剂中，第一碱和缩合剂存在条件下，化合物(B)和化合物(2)发生第二反应，制备得到化合物(C)，
2.根据权利要求1所述的方法，所述第一碱选自DBU、t-BuOK、KOAc、Cs2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOAc、Ca(OAc)2.H2O和K2CO3中的至少一种，所述化合物(B)和所述第一碱的投料摩尔比为1:0.5～1:3；或者
3.根据权利要求1或2所述的方法，包括：乙腈或者DCM中，DBU和CDI存在条件下，化合物(B)和化合物(2)反应，制备得到化合物(C)；其中，所述化合物(B)和化合物(2)的投料摩尔比为1:1～1:1.5；所述化合物(B)和DBU的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5；所述化合物(B)和CDI的投料摩尔比为1:1～1:2；所述化合物(B)和乙腈或者DCM的重量体积比为1g:5mL～1g:15mL。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，还包括化合物(D)的制备方法：
5.根据权利要求4所述的方法，所述第一催化剂选自DMAP、咪唑、咪唑盐酸盐、NH、t-B
6.根据权利要求4或5所述的方法，包括：乙腈或者DMAc中，DMAP存在条件下，化合物(C)和化合物(3)反应，制备得到化合物(D)；其中，所述化合物(C)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5～1:2；化合物(C)和DMAP的投料摩尔比为1:1～1:2；所述化合物(C)和乙腈或者DMAc的重量体积比为1g:5mL～1g:10mL。
7.根据权利要求1-3任一所述的方法，还包括化合物(B)的制备方法：
8.根据权利要求7所述的方法，所述第二碱选自K2CO3、Na2CO3、LiOH、LiOH.H2O、NaOH、KOH、t-BuOK、KOAc、TEA、K3PO4、NaOAc和Ca(OAc)2.H2O中的至少一种，所述化合物(A)和所述第二碱的投料摩尔比为1:0.5～1:4；或者
9.根据权利要求7或8所述的方法，包括：第三溶剂中，第二碱和第二催化剂存在条件下，化合物(A)和化合物(1)反应，制备得到化合物(B)；其中，所述第三溶剂选自水和DMF的混合溶剂、水和DMAc的混合溶剂或者水和Diox的混合溶剂；所述第二碱选自K2CO3或者Na2CO3；所述第二催化剂选自CuI或者CuBr；所述化合物(A)和化合物(1)的投料摩尔比为1:1～1:1.5；所述化合物(A)和所述第二碱的投料摩尔比为1:0.5～1:2；所述化合物(A)和所述第二催化剂的投料摩尔比为1:0.05～1:0.2；
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，还包括化合物(D)粗品的精制方法，所述精制方法包括：第四溶剂中，化合物(D)粗品在活性炭存在条件下脱色，然后析晶、过滤、烘干，得化合物(D)精制产品；
11.根据权利要求10所述的方法，所述第四溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、水、正丁醇、苄醇、EA和正庚烷中的至少一种，所述化合物(D)粗品的重量与所述第四溶剂的体积比为1g:3mL～1g:15mL；或者
...【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(c)的方法，包括：第二溶剂中，第一碱和缩合剂存在条件下，化合物(b)和化合物(2)发生第二反应，制备得到化合物(c)，
2.根据权利要求1所述的方法，所述第一碱选自dbu、t-buok、koac、cs2co3、nahco3、k3po4、naoac、ca(oac)2.h2o和k2co3中的至少一种，所述化合物(b)和所述第一碱的投料摩尔比为1:0.5～1:3；或者
3.根据权利要求1或2所述的方法，包括：乙腈或者dcm中，dbu和cdi存在条件下，化合物(b)和化合物(2)反应，制备得到化合物(c)；其中，所述化合物(b)和化合物(2)的投料摩尔比为1:1～1:1.5；所述化合物(b)和dbu的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5；所述化合物(b)和cdi的投料摩尔比为1:1～1:2；所述化合物(b)和乙腈或者dcm的重量体积比为1g:5ml～1g:15ml。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，还包括化合物(d)的制备方法：
5.根据权利要求4所述的方法，所述第一催化剂选自dmap、咪唑、咪唑盐酸盐、nh、t-buok、k2co3和dipea中的至少一种，所述化合物(c)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；或者
6.根据权利要求4或5所述的方法，包括：乙腈或者dmac中，dmap存在条件下，化合物(c)和化合物(3)反应，制备得到化合物(d)；其中，所述化合物(c)和化合物(3)的投料摩尔比为1:1.5～1:2；化合物(c)和dmap的投料摩尔比为1:1～1:2；所述化合物(c)...
【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，王海龙，阳华，黎利军，杨福斌，谭杰，黎义绍，张梦辉，邹敬源，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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