【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种丙型肝炎抑制剂化合物的盐、盐的晶型、其药物组合物及其在制备用于预防、处理、治疗或减轻hcv感染或丙型肝炎疾病相关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、hcv是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些hcv感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性hcv感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
2、中国专利cn105968101a中实施例5公开了以下式(i)所示化合物，该化合物作为抗耐药的全基因型hcv抑制剂，对治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染或丙型肝炎疾病具有显著效果。
3、
4、然而，后续研究发现专利cn105968101a中制备得到的式(i)所示化合物为无定型，其固体形貌差，影响后处理操作及制剂工艺；另外该化合物的溶解性和药物动力学数据较差，影响药物的有效性。这些给后续的药物开发带来诸多不便。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式(i)所示化合物与酸形成的盐，包括磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐和苯磺酸盐。尤其地，本专利技术提供了式(i)所示化合物的磷酸盐，相比其他盐具有更好的药代动力学性质。特别是式(ia)所示磷酸盐的的晶型b，能明显改善化合物的稳定性和药代动力学等性质，从而具有更优良的成药性。
2、具体而言，本专利技术涉及式(i)所示化合物的盐、式(ia)所示磷酸盐的的晶型b，以及包含所述盐或
3、一方面，本专利技术提供了一种式(i)所示化合物的盐，
4、
5、其中，所述的盐为磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐和苯磺酸盐。
6、在一些实施方案中，本专利技术所述的式(i)所示化合物的盐为磷酸盐。
7、在一些实施方案中，本发所述的磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2～1:4。
8、在另一些实施方案中，本发所述的磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2或1:(8/3)。
9、在另一些实施方案中，本发所述的磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2。
10、在另一些实施方案中，本发所述的磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:(8/3)。
11、另一方面，本专利技术提供了一种式(ia)所示磷酸盐的晶型b，
12、
13、其中，所述晶型b的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.89°±0.2°,9.15°±0.2°,10.24°±0.2°和12.16°±0.2°。
14、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.89°±0.2°,7.33°±0.2°,9.15°±0.2°,10.24°±0.2°,10.77°±0.2°,12.16°±0.2°,13.44°±0.2°,14.65°±0.2°,15.20°±0.2°,16.22°±0.2°,17.21°±0.2°,17.58°±0.2°,17.94°±0.2°,18.64°±0.2°和19.58°±0.2°。
15、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.40°±0.2°,6.89°±0.2°,7.33°±0.2°,9.15°±0.2°,9.87°±0.2°,10.24°±0.2°,10.77°±0.2°,12.16°±0.2°,12.72°±0.2°,13.44°±0.2°,14.65°±0.2°,15.20°±0.2°,15.40°±0.2°,16.22°±0.2°,16.83°±0.2°,17.21°±0.2°,17.58°±0.2°,17.94°±0.2°,18.64°±0.2°,19.58°±0.2°,21.11°±0.2°,21.91°±0.2°,23.24°±0.2°,24.35°±0.2°,25.65°±0.2°和27.05°±0.2°。
16、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b具有基本上如图3所示的x射线粉末衍射图。
17、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b的差示扫描量热图包含227.22℃±3℃的吸热峰。
18、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
19、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b的热重分析图在30-150℃范围失重1.83％±0.5％。
20、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型b具有基本上如图5所示的热重分析图。
21、另一方面，本专利技术提供了一种式(ia)所示磷酸盐的无定型，
22、
23、另一方面，本专利技术提供了一种式(ia)所示磷酸盐的晶型a，
24、
25、其中，所述晶型a的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.41°±0.2°,6.76°±0.2°,8.74°±0.2°,10.10°±0.2°和16.82°±0.2°。
26、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型a的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.41°±0.2°,6.76°±0.2°,7.51°±0.2°,8.74°±0.2°,10.10°±0.2°,10.39°±0.2°,13.48°±0.2°,14.71°±0.2°,16.82°±0.2°,17.68°±0.2°,20.80°±0.2°,23.62°±0.2°,24.75°±0.2°和27.09°±0.2°。
27、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型a的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.41°±0.2°,6.76°±0.2°,7.51°±0.2°,8.74°±0.2°,9.27°±0.2°,10.10°±0.2°,10.39°±0.2°,12.53°±0.2°,13.48°±0.2°,14.71°±0.2°,15.02°±0.2°,16.24°±0.2°,16.82°±0.2°,17.68°±0.2°,18.84°±0.2°,20.04°±0.2°,20.52°±0.2°,20.80°±0.2°,21.39°±0.2°,21.77°±0.2°,22.90°±0.2°,23.62°±0.2°,23.89°±0.2°,24.55°±0.2°,24.75°±0.2°,26.74°±0.2°,27.09°±0.2°,27.81°±0.2°,28.18°±0.2°和30.12°±0.2°。
28、在一些实施方案中，式(ia)所示磷酸盐的晶型a具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物的盐，
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐中式(I)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2～1:4。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐中式(I)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2或1:(8/3)。
4.一种式(IA)所示磷酸盐的晶型B，
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.89°±0.2°,7.33°±0.2°,9.15°±0.2°,10.24°±0.2°,10.77°±0.2°,12.16°±0.2°,13.44°±0.2°,14.65°±0.2°,15.20°±0.2°,16.22°±0.2°,17.21°±0.2°,17.58°±0.2°,17.94°±0.2°,18.64°±0.2°和19.58°±0.2°。
6.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.40°±0.2°,6.89°±0.2°,7.
7.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。
8.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热图包含227.22℃±3℃的吸热峰。
9.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
10.一种式(IA)所示磷酸盐的无定型，
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任意一项所述的盐或权利要求4-9任意一项所述的磷酸盐的晶型B或权利要求10所述的磷酸盐的无定型；任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；任选地，所述其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、丙型肝炎免疫球蛋白、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、英强布韦、司美匹韦、阿那匹韦、vaniprevir、faldaprevir、丹诺普韦、sovaprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、SH229、GSK-2336805、西鲁瑞韦、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、索非布韦、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、TMC647055、雷迪帕韦、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、ACH-3422、MK-2748、ABP-560、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韦拉平、ACH-3422、阿拉泊韦、MK-3682、GS-9857、CD-AdNS3、RG-101、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-107...
【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物的盐，
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2～1:4。
3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，所述磷酸盐中式(i)所示化合物与磷酸的摩尔比为1:2或1:(8/3)。
4.一种式(ia)所示磷酸盐的晶型b，
5.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.89°±0.2°,7.33°±0.2°,9.15°±0.2°,10.24°±0.2°,10.77°±0.2°,12.16°±0.2°,13.44°±0.2°,14.65°±0.2°,15.20°±0.2°,16.22°±0.2°,17.21°±0.2°,17.58°±0.2°,17.94°±0.2°,18.64°±0.2°和19.58°±0.2°。
6.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的x射线粉末衍射图谱包含下列2θ角处的衍射峰：3.49°±0.2°,6.40°±0.2°,6.89°±0.2°,7.33°±0.2°,9.15°±0.2°,9.87°±0.2°,10.24°±0.2°,10.77°±0.2°,12.16°±0.2°,12.72°±0.2°,13.44°±0.2°,14.65°±0.2°,15.20°±0.2°,15.40°±0.2°,16.22°±0.2°,16.83°±0.2°,17.21°±0.2°,17.58°±0.2°,17.94°±0.2°,18.64°±0.2°,19.58°±0.2°,21.11°±0.2°,21.91°±0.2°,23.24°±0.2°,24.35°±0.2°,25.65°±0.2°和27.05°±0.2°。
7.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b具有基本上如图3所示的x射线粉末衍射图。
8.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b的差示扫描量热图包含227.22℃±3℃的吸热峰。
9.根据权利要求4所述的晶型b，其特征在于，所述晶型b具有基本上如图4所示的差示扫描量热图。
10.一种式(ia)所示磷酸盐的无定型，
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任意一项所述的盐或权利要求4-9任意一项所述的磷酸盐的晶型b或权利要求10所述的磷酸盐的无定型；任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗hcv的药物；任选地，所述其他的抗hcv的药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，廖伟龙，陈勇，方清洪，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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