【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，涉及一种嘧啶类化合物作为治疗和/或预防冠状病毒感染的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防新型冠状病毒(sars-cov-2)引起的疾病或症状的药物中的用途。本专利技术还涉及这些嘧啶类化合物同其他抗病毒药物组成的药物组合物在制备用于治疗和/或预防冠状病毒如sars-cov-2引起的疾病或症状的药物中的用途。
技术介绍
1、冠状病毒(covs)隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ。之前，只有6种cov可以感染人类并引起呼吸系统疾病：其中hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63和hcov-hku1仅诱发轻度上呼吸道疾病，在极少数情况下，会引起婴儿、年轻人和老年人的严重感染；sars-cov和mers-cov可感染下呼吸道并引起人类严重呼吸综合征。
2、新型冠状病毒为目前发现的第7种可感染人类并引起疾病的冠状病毒，属于β冠状病毒，其传染性强，也可感染下呼吸道并引起肺炎，who命名为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,sars-cov-2)。sars-cov-2的基因组是单股正链rna，其基因组大小为29903nt，含有5′端帽子结构和3′端多聚腺苷酸尾巴(a new coronavirus associated with human respiratory disease in china[j].nature，2020，579(7798)：265-2
3、新型的冠状病毒性感染临床表现以发热，乏力，干咳为主。少数患者伴有鼻塞，流涕，肌痛和腹泻等症状。重型病例多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，脓毒症休克，难以纠正的代谢性中毒，凝血功能障碍和多器官衰竭等。
4、针对新型冠状病毒性感染的药物治疗，医院最初采取的临床治疗方案为拜复乐联用奥司他韦和莲花清瘟。瑞德西韦是美国吉利德科技公司研发的抗病毒药物，原用于治疗埃博拉出血热和中东呼吸综合征等疾病，2020年10月fda紧急批准了瑞德西韦用于新型冠状病毒治疗，使其成为首款获美药管局批准的治疗新型冠状病毒药物的注射剂。续瑞德西韦之后又陆续获批3cl蛋白酶抑制剂paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)、molnupiravir(莫努匹韦)以及baricitinib(巴瑞替尼)。其中，baricitinib(巴瑞替尼)单独用于治疗成人或2岁以上儿童的重症新冠患者。paxlovid(奈玛特韦/利托那韦)、molnupiravir(莫努匹韦)，这两款药物均是用于轻中症的、且有发展为重症风险的新冠感染患者。对无基础疾病的轻中度门诊普通患者以及住院中重度患者的治疗，目前还没有太多的药物可供选择。恩赛特韦ensitrelvir(s-217622)为3cl蛋白酶抑制剂(3clpro)，能够单独使用，安全性和便利性好，目前已经在日本提交了上市申请。
5、因此，目前仍然迫切需要开发新的安全有效地用作治疗和/或预防sars-cov-2的药物。
技术实现思路
1、本专利技术意外地发现，本专利技术嘧啶类化合物是一类3cl蛋白酶抑制剂，其对冠状病毒特别是sars-cov-2具有较好的抑制活性，并且其具有较好的药代动力学性质、溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和毒性小等优点，其在治疗和/或预防冠状病毒特别是sars-cov-2引起的疾病或症状的药物方面有很好的应用前景。
2、一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
3、
4、其中，各环a、r1、r1、r3、ra、rb、rc和rd具有如本专利技术所述的含义。
5、在一些实施例中，r1为5-6个原子组成的单环杂芳基、3-6个原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，所述的5-6个原子组成的杂芳基、3-6个原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw1所取代，其中，各rw1具有如本专利技术所述的含义。
6、在一些实施例中，r2为氘、f、cl、br、i、oh、cn、no2、c3-6环烷基nh-、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、c2-6烯基、c2-6炔基或c1-4烷氧基.
7、在一些实施例中，r3为苯基、萘基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基或3-6个原子组成的杂环基；其中所述的苯基、萘基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂芳基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw2所取代，其中，各rw2具有如本专利技术所述的含义。
8、在一些实施例中，环a为5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、c3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基或9-10个环原子组成的双环杂芳基，其中，所述的5-6个原子组成的单环杂芳基、苯基、c3-6环烷基、3-10个环原子组成的杂环基和9-10个环原子组成的双环杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw3所取代，其中，各rw3具有如本专利技术所述的含义。
9、在一些实施例中，各ra、rb、rc和rd独立地为h、氘、f、cl、br、ch3co-、ch3ch2co-、c1-4烷基、氘取代的c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其中，所述的ch3co-、ch3ch2co-、c1-4烷基、氘取代的c1-4烷基和c1-4卤代烷基各自独立地任未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、f、cl、br、羟基、甲基、乙基和丙基的取代基所取代。
10、在一些实施例中，各rw3独立地为氘、f、cl、br、oh、＝o、cn、-nrerf、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氘取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-s(＝o)2-r4、-c1-4亚烷基-r5、3-6个原子组成的杂环基、c1-6烷氨基或c3-6的环烷基，其中，所述的c1-6烷基、c1-6烷氧基、氘取代的c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c1-4亚烷基-r5中的-c1-4亚烷基-、3-6个原子组成的杂环基、c1-6烷氨基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、f、cl、br、甲基和乙基的取代基所取代。
11、在一些实施例中，各re和rf独立地为h、氘、-c(＝o)c1-4烷基、c1-4烷基、氘取代的c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其中，所述的-c(＝o)c1-4烷基、c1-4烷基、氘取代的c1-4烷基和c1-4卤代烷基各自独立地任未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、f、cl、br、羟基、甲基、乙基和丙基的取代基所取代。
12、在一些实施例中，r4为甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、丙基、环丙基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2为氘、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、环丙基NH-、环戊基NH-、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基或2-丁氧基；
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，R3为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；其中所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2或3个Rw2所取代。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、-NReRf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-S(＝O)2-R4、-C1-3亚烷基-R5、3-6个原子组成的杂环基、C1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氘取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-3亚烷基-R5中的-C1-3亚烷基-、3-6个原子组成的杂环基、C1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、甲基和乙基的取代基所取代。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各Rw3独立地为氘、F、Cl、Br、OH、＝O、CN、-NReRf、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔丁基亚甲基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-CD3、CHD2、-CH2CD3、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CHFCH2F、-CHClCH2Cl、-CH2CF3、-CH(CF3)2、-CF2CH2CH3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-S(＝O)2-R4、-CH2-R5、-CH2CH2-R5、-CH2CH2CH2-R5、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、N-乙基丙基-2-氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔丁基亚甲...
【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基或异喹啉基，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯并吡唑基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基和异喹啉基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw1所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，r2为氘、f、cl、br、i、oh、cn、no2、环丙基nh-、环戊基nh-、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、丙炔基、炔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基或2-丁氧基；
4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，r3为苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；其中所述的苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw2所取代。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各rw3独立地为氘、f、cl、br、oh、＝o、cn、-nrerf、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘取代的c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-s(＝o)2-r4、-c1-3亚烷基-r5、3-6个原子组成的杂环基、c1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘取代的c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-c1-3亚烷基-r5中的-c1-3亚烷基-、3-6个原子组成的杂环基、c1-4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、f、cl、br、甲基和乙基的取代基所取代。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，各rw3独立地为氘、f、cl、br、oh、＝o、cn、-nrerf、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔丁基亚甲基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-cd3、chd2、-ch2cd3、-ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-s(＝o)2-r4、-ch2-r5、-ch2ch2-r5、-ch2ch2ch2-r5、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、n-乙基丙基-2-氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔丁基亚甲基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、chd2、-ch2cd3、-ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2-r5中的-ch2-、-ch2ch2-r5中的-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-r5中的-ch2ch2ch2-、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二氢吡啶、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、n-乙基丙基-2-氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未...
【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，唐林，白长林，刘名，曹世杰，刘雅意，肖燕云，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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