【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种2,5-二酮哌嗪类化合物及其应用。
技术介绍
1、普纳布林(plinabulin，npi-2358)是海洋真菌aspergillus sp.产生的代谢产物低分子环二肽phenylahistin经结构修饰得到的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂。普纳布林可选择性作用于内皮微管蛋白中秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管装配，从而破坏内皮细胞骨架，抑制肿瘤的活性。同时，它还可以抑制内皮细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。实验表明，普纳布林作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。新近研究发现，普那布林是一种分化免疫和干细胞调节剂，以及鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef-h1)激活剂，可通过多种作用机制来靶向和改变肿瘤微环境并破坏肿瘤血管。除此之外，普那布林作为一种有效的抗原提呈细胞(apc)诱导剂(通过激活树突状细胞成熟)，其持久的抗癌作用与其和t细胞活化作用有关。
2、普纳布林(plinabulin)的化学结构式如下，其分子式为c19h20n4o2，分子量336.39，cas号714272-27-2，其具有较好的稳定性，但水溶性较差，因此成药困难，是现有存在的技术壁垒。目前的现有技术在普那布林结构基础上进行了改造，但都仍未解决普纳布林水溶性差的问题。
3、
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种2,5-二酮哌嗪类化合物及其应用。所述2,5-二酮哌嗪类化合物的结构新颖，具有良好的活性和水溶性，能够克服普纳布林存在水溶性
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
3、一种2,5-二酮哌嗪类化合物，其具有如式(i)所示的结构式：
4、
5、式中：
6、*为碳原子或手性碳原子，当为手性碳原子时，为s构型和/或r构型；
7、n＝0-3；m＝0-3；x＝0-5；
8、r1为单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、氘、卤素、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基、被一个或多个卤素取代的c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、被一个或多个卤素取代的c1-c8烷氧基、苯甲酰基、被一个或多个卤素取代的苯甲酰基、苯氧基、被一个或多个卤素取代的苯氧基、羧基、氰基、羟基、硝基和甲基噻吩基；
9、l为“杂原子选自n、o、s和se中的一种或多种，杂原子数为1-4个的c1-c8亚杂烷基”、被一个或多个r2取代的“杂原子选自n、o、s和se中的一种或多种，杂原子数为1-4个的c1-c8亚杂烷基”、c1-c8亚烷基或“被一个或多个r2取代的c1-c8亚烷基”；
10、r2为c1-c8烷基或c3-c10环烷基；
11、r3、r4、r6和r7为氢、氘、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基，被一个或多个r3-1取代的c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基，c1-c8烷氧基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基或“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个的3-10元杂环烷基”；
12、r3-1为o-r3-1-1，r3-1-1为c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基或被一个或多个r3-1-2取代的c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基；r3-1-2为c6-c10芳基；
13、z为o，s，so，so2或n(r5)；
14、r5为氢、氘、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基，被一个或多个r5-1取代的c6-c10芳基、苄基、被一个或多个r5-2取代的苄基、-c(＝o)-r5-3或-s(＝o)2-r5-4；
15、其中，r5-1为卤素；
16、r5-2为氢、c1-c8烷氧基、苄氧基、被一个或多个r5-2取代的苄氧基、c1-c8烷基、c3-c10环烷基、c2-c8烯基、c6-c10芳基或nr5-3-1r5-3-2；
17、r5-3为c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基或c6-c10芳基；
18、其中，r5-3-1和r5-3-2为氢、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基或c3-c10环烷基；
19、r5-4为c1-c8烷基或c6-c10芳基。
20、进一步的，所述结构式中：
21、n＝0-1；m＝0-1；x＝0-2；
22、r1为单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、氘、乙烯基、乙炔基、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、卤素、氰基和苯甲酰基；
23、和/或，当l为c1-c8亚烷基时，所述c1-c8亚烷基为
24、和/或，当r2为c1-c8烷基时，所述c1-c8烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
25、和/或，当r2为c3-c10环烷基时，所述c3-c10环烷基为环丙基；
26、和/或，当r3、r4、r6和r7为c1-c8烷基时，所述c1-c8烷基为甲基或乙基；
27、和/或，当r3、r4、r6和r7为被一个或多个r3-1取代的c1-c8烷基时，所述为被r3-1取代的甲基；
28、和/或，当r3、r4、r6和r7为c3-c10环烷基时，所述c3-c10环烷基为环己基；
29、和/或，当r3、r4、r6和r7为“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个的3-10元杂芳基”时，所述“杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个的3-10元杂芳基”为吡啶基；
30、和/或，当r3-1-1为c1-c8烷基时，所述c1-c8烷基为甲基、乙基、正丙基或正丁基；
31、和/或，当r5为c1-c8烷基时，所述c1-c8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2-甲基丙基；
32、和/或，当r5为被一个或多个r5-1取代的c6-c10芳基时，所述c6-c10芳基为苯基；
33、和/或，当r5-1为卤素时，所述卤素为氟；
34、和/或，所述如式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐为如式(i)所示的化合物与药学上可接受的酸制备得到的盐，所述药学上可接受的酸为无机酸或有机酸，所述无机酸优选为盐酸，所述有机酸优选为甲磺酸。
35、进一步的，所述结构式中：
36、为
37、和/或
38、r2为异丙基或环丙基；
39、和/或，l为
40、和/或，为
41、和/或，所述如式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐为如式(i)所示的化合物与药学上可接受的酸制备得到的盐，所述药学上可接受的酸为盐酸或甲磺酸；
42、和/或，所述如式(i)所示的化合物的药学上可接受的盐为如式(i)所示的化合物与药学上可接受的酸以摩尔比为1:2形成的盐。
43、进一步的，所述2,5-二酮哌嗪类化合物具体为化合物p-1～p-33，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，其具有如式(I)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述L的C1-C8亚杂烷基中杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1-4个；所述R3、R4、R6和R7的3-10元杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-5个。
3.根据权利要求2所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述结构式中：
4.根据权利要求2所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述2,5-二酮哌嗪类化合物具体为化合物P-1～P-33，其结构式分别为：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述含有权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、药学上可接受的盐以及药物可接受的载体和药用辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、外用制剂。
7.权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或者权利要求5所述的药物组合物在作为微管蛋白抑制剂用于抑制
8.权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或者权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或者权利要求5所述的药物组合物在与化疗剂联合制备治疗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述化疗剂为多西他赛。
...【技术特征摘要】
1.一种2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，其具有如式(i)所示的结构式：
2.根据权利要求1所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述l的c1-c8亚杂烷基中杂原子选自n、o、s和se中的一种或多种，杂原子数为1-4个；所述r3、r4、r6和r7的3-10元杂环烷基中的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个。
3.根据权利要求2所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述结构式中：
4.根据权利要求2所述的2,5-二酮哌嗪类化合物，其特征在于，所述2,5-二酮哌嗪类化合物具体为化合物p-1～p-33，其结构式分别为：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述含有权利要求1所述的2,5-二酮...
【专利技术属性】
技术研发人员：李峰，苏齐，
申请(专利权)人：青岛海合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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