【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于多肽领域，特别涉及一种六肽修饰物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、六肽-11(hexapeptide-11或peptamide-6)是由六个氨基酸偶联形成的线性多肽(h-phe-val-ala-pro-phe-pro-oh，fvapfp)，cas：161258-30-6。目前fvapfp已采用固相合成法大规模制备。sklirou等研究显示[sklirou ad,ralli m,dominguez m,etal.hexapeptide-11is a novel modulator of the proteostasis network in humandiploid fibroblasts[j].redox biology,2015,5:205-215]，fvapfp对正常人胚肺二倍体成纤维细胞或皮肤成纤维细胞无显著毒性。成纤维细胞暴露于六肽-11可促进蛋白酶体、自噬、伴侣和抗氧化反应相关基因剂量和时间依赖性的激活。此外，fvapfp可促进nrf2的核积累；蛋白酶体蛋白亚基表达水平和蛋白酶体肽酶活性的升高。其在成纤维细胞中对氧化应激介导的细胞衰老具有显著的保护作用，而在人体受试者，可改善皮肤弹性。此外，fvapfp可诱导细胞外基质金属蛋白酶活性，抑制细胞迁移，是一种有前途的抗衰老剂，具备抗氧化、改善皮肤弹性的功能。
2、fvapfp高达400μg/ml的最佳作用浓度(细胞实验浓度，而非离体组织器官实验，否则所需浓度更高)，对于化妆品尤其是外用型化妆品而言，其所需药量和制剂载药量较大。因此fvapfp仍有
3、在药物领域，业内对多肽药物的修饰积累的一定的经验，常用于提高肽类分子活性的修饰手段包括：n-cap结构修饰、c-末端结构修饰、拼接策略、环化策略、非天然氨基酸修饰、伪肽策略、胆固醇等外接基团修饰；常用于提高多肽分子药代稳定性的修饰手段包括：非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、高级脂肪酸修饰(如降糖多肽药物利拉鲁肽和索马鲁肽都引入了高级脂肪酸修饰，其中利拉鲁肽在26位赖氨酸侧链引入由谷氨酸作为linker的16碳棕榈酸侧链)、蛋白融合策略、聚乙二醇修饰；常用于提高多肽类分子的渗透性的修饰手段包括：引入卤素原子、去除极性侧链、手性策略、n-烷基化、高级脂肪酸修饰等[彭晶晶,王江,戴文豪,等.先导化合物结构优化策略(七)——肽类分子结构修饰与改造[j].药学学报,2020,55(3):427-445]。
4、上述策略的应用对象均为目前常用的注射用多肽药物，缺乏针对外用多肽的结构优化策略。其中高级脂肪酸修饰虽可提高药物渗透性和药代稳定性，但对于外用多肽而言，长链脂肪酸导致药物分子进一步加大，无法解决大分子物质的透皮吸收问题。卤素原子的引入可能增加药物渗透性，但卤素的极性或活性则容易导致毒性增强。
5、因此，针对fvapfp的修饰策略需要进一步探索。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种六肽修饰物及其制备方法和应用，该六肽修饰物的油水分配系数相对于fvapfp显著改善，且具有有效浓度低的优点，克服了fvapfp最佳作用浓度高，局部外用所需载药量大的缺点，且无明显细胞毒性。
2、本专利技术提供了一种六肽修饰物，其结构式如下所示：
3、记作pcb-11。
4、本专利技术还提供了一种六肽修饰物的制备方法，包括如下步骤：
5、(1)对2-氯三苯甲基氯2-ctc树脂进行预处理；
6、(2)向2-ctc树脂中加入fmoc-pro-oh、缚酸剂和有机溶剂，反应完成后加入哌啶溶液，得到fmoc-pro-o-2-ctc；
7、(3)向2-ctc树脂中依次加入fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ala-oh、fmoc-val-oh、fmoc-phe-oh参照步骤(2)进行反应，最终得到fmoc-pro-phe-pro-ala-val-phe-o-2-ctc；
8、(4)向2-ctc树脂中加入肉豆蔻酸(myr)和有机溶剂进行反应，得到myr-pro-phe-pro-ala-val-phe-o-2-ctc；
9、(5)配置裂解液，加入到2-ctc树脂中进行裂解，最后经过结晶、离心、洗涤、干燥，得到六肽修饰物。
10、所述步骤(1)中的预处理为向2-ctc树脂中加入二氯甲烷dcm多次溶胀。
11、所述步骤(2)中的缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺dipea、1-羟基苯并三唑hobt中的至少一种，与fmoc-pro-oh的摩尔比为1:1-2。
12、所述步骤(2)中的有机溶剂为n,n'-二异丙基碳二亚胺dic、n,n-二甲基甲酰胺dmf中的至少一种，与fmoc-pro-oh的摩尔比为1:1-2。
13、所述步骤(4)中的有机溶剂为n,n'-二异丙基碳二亚胺dic、n,n-二甲基甲酰胺dmf中的至少一种，与肉豆蔻酸的摩尔比为1:1-2。
14、所述步骤(5)中的裂解液组成为体积比95:1-5:1-5的三氟乙酸tfa、1,2-乙二硫醇edt和水。
15、本专利技术还提供了一种六肽修饰物在抗衰、抗皱类皮肤及个人护理产品中的应用。
16、本专利技术的合成反应式如下：
17、
18、有益效果
19、本专利技术的六肽修饰物的油水分配系数相对于fvapfp显著改善，且具有有效浓度低的优点，克服了fvapfp最佳作用浓度高，局部外用所需载药量大的缺点，且无明显细胞毒性。
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1.一种六肽修饰物，其特征在于：其结构式如下所示：
2.一种六肽修饰物的制备方法，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的预处理为向2-CTC树脂中加入二氯甲烷DCM多次溶胀。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺DIPEA、1-羟基苯并三唑HOBT中的至少一种，与Fmoc-Pro-OH的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的有机溶剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC、N,N-二甲基甲酰胺DMF中的至少一种，与Fmoc-Pro-OH的摩尔比为1:1-2。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的有机溶剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC、N,N-二甲基甲酰胺DMF中的至少一种，与肉豆蔻酸的摩尔比为1:1-2。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中的裂解液组成为体积比95:1-5:1-5的三氟乙酸TFA、1,2-乙二硫醇
8.一种如权利要求1所述的六肽修饰物在抗衰、抗皱类皮肤及个人护理产品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种六肽修饰物，其特征在于：其结构式如下所示：
2.一种六肽修饰物的制备方法，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的预处理为向2-ctc树脂中加入二氯甲烷dcm多次溶胀。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺dipea、1-羟基苯并三唑hobt中的至少一种，与fmoc-pro-oh的摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的有机溶剂为n,n'-二异丙基碳...
【专利技术属性】
技术研发人员：梅鹤祥，厉保秋，任传鹏，张学文，
申请(专利权)人：上海拜思丽实业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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