【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成及化学催化，涉及一类手性大位阻二级膦氧化合物及其制备方法和在催化反应中的应用，特别是在不对称双金属催化反应中作为配体或前配体，高效催化喹唑啉酮杂环化合物c-h环化加成反应中的应用。本专利技术还提供一类基于上述化合物催化反应得到的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物及其消旋体和合成方法，并发现该类化合物具有优异的逆转肝损伤细胞活性的作用，可作为预防或治疗肝损伤的药物或其先导化合物。
技术介绍
1、仲膦氧化物(secondary phosphine oxides，spos)是带一个氢原子的膦氧化物，与膦相比，在空气和湿气中更为稳定，易于制备和保存。在碱、lewis酸或过渡金属存在下，其磷能够从五价互变异构为三价，形成一种类似于次磷酸的异构体，进行配位催化，且在p(v)–p(iii)互变异构过程中，磷中心周围的立体化学信息可以保留，因此被称为前配体(preligand)或配体，有着广泛的应用前景。
2、传统手性氮杂五元环spos通常由大位阻手性胺合成，文献报道的大位阻手性胺通过苹果酸或酒石酸等手性小分子拆分获得，产率较低且种类非常有限，难以大量生产，极大地限制了手性氮杂五元环spos的种类与应用。因此，开发具有新的骨架结构的spos及其合成方法有着重要价值，将会进一步丰富spos配体体系及其应用探索。
3、肝损伤影响全球约10％的人口，是导致死亡的第4或5大原因(worldj.emerg.surg.2020,15,24.)。药物性和酒精依赖性肝损伤是肝损伤最常见的原因(clin.med.2016
4、喹唑啉酮/嘧啶酮是一类具有巨大治疗潜力和生物活性的氮杂环化合物(expertopin.ther.pat.2018,28,281.)，具有广泛的药理作用(eur.j.med.chem.2019,170,157；eur.j.med.chem.2020,205,112581；clin.exp.pharmacol physiol.2020,47,143)。因此，以喹唑啉酮/嘧啶酮为母体，在其结构基础上进行修饰与改造来合成多种衍生物，并对其进行生物活性筛选可能也是发现肝损伤治疗药物的重要来源。然而，传统的合成方法复杂且难以得到高对映选择性的手性化合物。本专利技术申请人开发的新型高效手性spos参与的过渡金属催化的c-h环化反应，使得过渡金属催化直接一步或简单数步合成喹唑啉酮/嘧啶酮并环骨架衍生物成为可行，从而对该类化合物的合成、生物活性发现及药学应用起到积极的促进作用。
技术实现思路
1、为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一类手性大位阻二级膦氧化合物。
2、本专利技术另一目的在于提供上述手性大位阻二级膦氧化合物的制备方法。
3、本专利技术再一目的在于提供上述手性大位阻二级膦氧化合物在催化反应中的应用，特别是在不对称双金属催化反应中作为配体或前配体，高效催化喹唑啉酮/嘧啶酮杂环化合物c-h环化加成反应中的应用。
4、本专利技术还提供一类基于上述化合物催化反应得到的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体。本专利技术的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体具有优异的逆转肝损伤细胞活性的作用。
5、本专利技术还提供一种上述手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体的合成方法。
6、本专利技术还提供上述具有逆转肝损伤细胞活性的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物及其消旋体或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肝损伤的药物或其先导化合物中的应用。
7、本专利技术的目的通过下述方案实现：
8、一类手性大位阻二级膦氧化合物，是具有如下spo1和spo2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体：
9、
10、其中：r1可为氢、取代或未取代的c1-20的烷基、取代或未取代的c2-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的c6-20的芳基、取代或未取代的c1-20的烃氧基、卤素、-bn、-cf3、-no2、取代氨基中的至少一种；r2、r3、r4分别为一个或一个以上的苯环上氢被取代的基团，r2、r3、r4相同或不同的分别为氢、取代或未取代的c1-20的烷基、取代或未取代的c2-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的c6-20的芳基、取代或未取代的c1-20的烃氧基、取代或未取代的c1-c20的酰基、取代或未取代的c1-c20的酰胺基、取代或未取代的c2-c20的烃氧羰基、取代或未取代的c2-c20的氨酰基、卤素、-bn、-cf3、-no2、-oh、取代氨基中的至少一种；或r2、r3、r4相同或不同的分别与苯环上一个以上的碳原子连接成环得到取代或未取代的c10-c26稠环芳香烃结构。
11、进一步的，所述手性大位阻二级膦氧化合物，是具有spo1和spo2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体，其中，r1为氢、甲基、乙基、取代或未取代的c3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的c3-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的c7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的c3-20的烃氧基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-bn、-no2、取代氨基中的至少一种；
12、r2、r3、r4分别为一个或一个以上的苯环上氢被取代的基团，r2、r3、r4相同或不同的分别为氢、甲基、乙基、取代或未取代的c3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的c3-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的c7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的c3-20的烃氧基、取代或未取代的的甲酰基、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的c3-c20的酰基、取代或未取代的甲酰胺基、取代或未取代的乙酰氨基、取代或未取代的c3-c20的酰胺基、取代或未取代的甲氧羰基、取代或未取代的乙氧羰基、取代或未取代的c4-c20的烃氧羰基、取代或未取代的c2-c20的氨酰基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-bn、-no2、-oh、取代氨基中的至少一种；或r2、r3、r4相同或不同的分别与芳香环上一个以上的碳原子连接成环得到取代或未取代的萘基、蒽基、菲基。
13、上述的取代相同或不同的分别指基团中的一个或一个以上氢原子可被卤素、c1-20的烷基、c3-20的环烷基、c4-20的杂环基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于是具有如下SPO1和SPO2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体：
2.根据权利要求1所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于所述手性大位阻二级膦氧化合物，是具有SPO1和SPO2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体，其中，R1为氢、甲基、乙基、取代或未取代的C3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的C3-10的烯基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的C7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的C3-20的烃氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-Bn、-NO2、取代氨基中的至少一种；R2、R3、R4分别为一个或一个以上的苯环上氢被取代的基团，R2、R3、R4相同或不同的分别为氢、甲基、乙基、取代或未取代的C3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的C3-10的烯基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的C7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的C3-20的烃氧基、取代或未取代的
3.根据权利要求1-2任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于：所述的取代相同或不同的分别指基团中的一个或一个以上氢原子被卤素、C1-20的烷基、C3-20的环烷基、C4-20的杂环基、C6-20的芳基、C1-20的烃氧基、-CF3、-NO2、-OH、C1-10的取代氨基的基团取代。
4.根据权利要求1-2任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于：所述的取代相同或不同的分别指基团中的一个或一个以上氢原子被-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、C4-20的烷基、环丙烷、C4-20的环烷基、C4-20的杂环基、苯基、C7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、C3-20的烃氧基、-CF3、-NO2、-OH、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基的基团取代。
5.权利要求1-4任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物的制备方法，其特征在于：
6.权利要求1-4任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物在催化反应中的应用。
7.一种基于权利要求1-4任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物催化反应得到的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体，其特征在于：所述手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物是具有如下所示结构之一的化合物或其对映体：
8.权利要求7所述的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体，其特征在于：R5为一个或一个以上的芳香环上氢被取代的基团，相同或不同的分别选自氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、C4-10的烷基、乙烯基、丙烯基、C4-10的烯基、乙炔基、丙炔基、C4-10的炔基、环丙烷、C4-10的环烷基、C2-16的饱和杂环基、甲氧基、乙氧基、C3-16烃氧基、-CF3、硝基、-OH、乙羰基、丙羰基、C4-10的羰基、乙酰胺基、丙酰胺基、C4-10的酰胺基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、C4-10的烃氧羰基、苯基、C7-14的芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或R5与芳香环上一个以上的碳原子连接成环得到的萘、蒽或菲的稠环芳香烃结构；或R5与芳香环上一个以上的碳原子连接成环得到C5-15的含N、O和S中的一种或一种以上的杂环基或杂环芳基；以及具有一个或一个以上次级取代基的上述基团；
9.一种权利要求7-8任一项所述的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体的制备方法，其特征在于：以N-3-烯烃链取代的喹唑啉-4-酮或N-3-烯烃链取代的嘧啶-4-酮为原料，权利要求1-4任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物为配体，通过Ni-Al双金属催化体系催化反应，得到手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体；
10.权利要求7-8任一项所述的手性喹唑啉酮/嘧啶酮并环衍生物或其消旋体或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肝损伤的药物或其先导化合物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一类手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于是具有如下spo1和spo2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体：
2.根据权利要求1所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于所述手性大位阻二级膦氧化合物，是具有spo1和spo2所示结构之一的化合物或其对映体或消旋体，其中，r1为氢、甲基、乙基、取代或未取代的c3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的c3-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的c7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的c3-20的烃氧基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-bn、-no2、取代氨基中的至少一种；r2、r3、r4分别为一个或一个以上的苯环上氢被取代的基团，r2、r3、r4相同或不同的分别为氢、甲基、乙基、取代或未取代的c3-20的烷基、乙烯基、取代或未取代的c3-10的烯基、取代或未取代的c3-20的环烷基、取代或未取代的c4-20的杂环基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的c7-20的芳基、甲氧基、乙氧基、取代或未取代的c3-20的烃氧基、取代或未取代的的甲酰基、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的c3-c20的酰基、取代或未取代的甲酰胺基、取代或未取代的乙酰氨基、取代或未取代的c3-c20的酰胺基、取代或未取代的甲氧羰基、取代或未取代的乙氧羰基、取代或未取代的c4-c20的烃氧羰基、取代或未取代的c2-c20的氨酰基、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-bn、-no2、-oh、取代氨基中的至少一种；或r2、r3、r4相同或不同的分别与芳香环上一个以上的碳原子连接成环得到取代或未取代的萘基、蒽基、菲基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于：所述的取代相同或不同的分别指基团中的一个或一个以上氢原子被卤素、c1-20的烷基、c3-20的环烷基、c4-20的杂环基、c6-20的芳基、c1-20的烃氧基、-cf3、-no2、-oh、c1-10的取代氨基的基团取代。
4.根据权利要求1-2任一项所述的手性大位阻二级膦氧化合物，其特征在于：所述的取代相同或不同的分别指基团中的一个或一个以上氢原子被-f、-cl、-br、-i、甲基...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。